Лекции И.Г. Танцеревой - ФАрм технология / Презентации / ТТС
.doc
РАЗРАБОТКА ПРОЕКТА ОБЩЕЙ ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ
«ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ»
ВЖ Тохмахчт, А.Е. Васильев, И.И. Краснкж, И.П. Рудакова5 Д.В. Сомов, И.А. Самылина
НИИ фармации ММА им. И.М. Сеченова, НТЦ «Лекарства и биотехнология»
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) - лекарственная форма для наружного применения, которая предназначена для подачи лекарственных веществ (ЛВ) в системное кровообращение с заданной скоростью [1,2]. ТТС принадлежит к новому поколению лекарственных форм, в которых используется технология контролируемого высвобождения Л В. В ТТС имеет место пассивная диффузия ЛВ из ТТС в организм через неповрежденную кожу и далее в системный кровоток в соответствии с градиентом концентраций ЛВ. Контроль может осуществляться разными способами: диффузией ЛВ через мембрану, составом матрицы или резервуара, содержащих ЛВ, площадью аппликации ТТС и т.д.
В результате аппликации ТТС в организм постоянно подается поток ЛВ, аналогично тому, как это происходит в случае инфузии с помощью капельницы. Подача ЛВ из ТТС происходит непрерывно в течение нескольких суток в зависимости от медицинских показаний и удобства применения.
Скорость подачи ЛВ определяется площадью апплицированый ТТС, ее устройством и проницаемостью кожи больного для подаваемого Л В в месте аппликации ТТС. В большинстве случаев следует стремиться к тому, чтобы уровень ЛВ, подаваемого с помощью ТТС, в крови был чуть выше его минимальной терапевтической концентрации. В результате удается свести к минимуму многие побочные эффекты Л В. При достаточно быстрой замене «исчерпавшей» ЛВ ТТС на свежую, апплицируемую обычно на другой участок кожи, скорость подачи ЛВ в кровоток существенно не меняется, и подача ЛВ может продолжаться неограниченно долго, в соответствии с медицинскими показаниями. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество их жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, при сердечно-сосудистых заболеваниях или для облегчения явлений, сопутствующих менопаузальному синдрому).
ТТС представляют собой многослойный пластырь. Он обычно состоит из внешнего покровного слоя, непроницаемого для ЛВ и служащего для придания жесткости всей системе, а также для защиты от внешнего воздействия. Со стороны системы, которая предназначена для аппликации на кожу и через которую высвобождается Л В, имеется защитное покрытие, которое удаляется перед аппликацией ТТС на кожу. Внешний-покровный слой может иметь те же размеры, что и сама система, или быть несколько больше, для нанесения по краям адгезива. Защитное покрытие может быть несколько больше, чем ТТС, что облегчает процесс его удаления. Каждая ТТС должна быть в индивидуальной первичной упаковке — пакете (саше).
Различают два основных вида ТТС - резервуарные и матричные (см. схемы). В резервуарных ТТС Л В находится в запаянном резервуаре в виде раствора или суспензии в растворителе или геле. Внешний слой резервуара представляет собой непроницаемую для содержимого резервуара полимерную пленку, а внутренний, обращенный к коже слой, - полупроницаемую мембрану, регулирующую скорость выхода ЛВ из резервуара на кожу через слой адгезива. Адгезив обеспечивает прочное крепление ТТС на коже.
Матричные ТТС устроены более просто. Внешний слой (покровный) представляет собой гибкую полимерную пленку, непроницаемую для ЛВ. На пленку нанесена полимерная матрица, содержащая ЛВ, растворитель, вспомогательные вещества: пластификаторы, стабилизаторы, модификаторы скорости высвобождения ЛВ, усилители проницаемости кожи для Л В и другие компоненты.
Общее требование ко всем вспомогательным веществам в составе ТТС — биосовместимость с кожей и отсутствие токсичных низкомолекулярных веществ, выделяющихся из полимеров и способных проникать через кожу (биосовместимость). Кроме того, необходимо отсутствие токсических растворителей. В ТТС используются следующие вспомогательные вещества:
-
Компоненты матрицы: синтетические полимеры (поливинилпирролидон, полиакрилаты, поли-олефины, полиалкилвиниловые эфиры, полиамиды, различные блок-сополимеры, поливиниловый спирт, разветвленные полисилоксаны, каучуки); полисахариды (производные целлюлозы: этилцеллюлоза, гид-роксипропилцеллюлоза и др.)
-
Компоненты резервуаров: вазелиновое масло, силиконовое масло, полимерные гели и другие рас творители для ЛВ и иных компонентов ТТС
-
Пластификаторы для матричных ТТС. Для гид рофобных матриц: диалкилфталаты, диэфиры али фатических двухосновных кислот, высшие алифа тические спирты и другие, в зависимости от свойств полимеров, образующих матрицу, растворимости ЛВ. . и активных компонентов ТТС. Для гидрофильных матриц: полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленг- ликоли и т.д.
-
Усилители проницаемости кожи для ЛВ (в за висимости от структуры ЛВ): ПАВ, N-алкилаз- ациклоаяканы, различные спирты, ПЭГ и их произ водные, терпены и др.
Адгезив и/или полимерная адгезионная матрица, которые используются в ТТС, не должны обладать местнораздражающим и/или аллергизирующи действием и иными токсическими эффектами.
Преимущества ТТС привели к разработке и внедрению в медицинскую:практику большого количества ТТС с различными Л В (табл. 1,2),
С целью разработки проекта общей фармакопейной статьи (ОФС) на лекарственную форму «ТТС» для Государственной фармакопеи России XII издания (ГФ XII) были проанализированы материалы ведущих зарубежных фармакопеи: Европейской и Британской (разделы: 1011 Patches, transdermal, Transdermal patches). Фармакопеи США (раздел>«И51 SysteffibpTraRsdvHTiial-systems) и требования, изложенные в частных фармакопейных статьях на данную лекарственную форму [3-9].
Определение понятия лекарственной формы «ТТС» в проекте ОФС дано на основании анализа перечисленных выше документов (табл. 3) и основано
на специфичном для целой группы лекарственных форм признаке: контролируемой доставке ЛВ в организм больного через неповрежденную кожу.
Проект ОФС содержит описание основных конструкций ТТС, показаний для использования данной лекарственной формы, требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, и список разделов, необходимых для обязательного включения в частные фармакопейные статьи (табл. 4). В частности, «Тест растворения для трансдермальных терапевтических систем», который необходимо оформить в виде ОФС для включения в ГФ, присутствует в зарубежных фармакопеях. Испытание «Тест растворения» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о правильных условиях производственного процесса.
ЛИТЕРАТУРА
-
Васильев А.Е., Краснюк И.И., Тохмахчи В.Н. и др.Трансдермаль- ные терапевтические системы доставки лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. -2001; 35(11): 29-42.
-
Харкевич ДА. Фармакология, 8 изд. - М.: Геотар Медиа, 2005.
-
Eur. Pharmacopoeia. 5d ed., приложение 8, 2006,
-
ВР, 2007.
-
USP30ed, NF25.
-
Клоперкутен ТТС. ФСП 42-0003-0775-01.
-
Нитроперкутен ТТС. ФСП 42-0003-0003-00.
-
Никотинелл НД 42-4877-95.
-
Дюрогезик (ТТС с фентанилом), Jansen Pharmaceutica N.V. (Бельгия) НД 00-22-88-07.