Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология - 2010 - ГЭОТРА-МЕДИА / Ярилин - Иммунология - 2010 - ГЭОТРА-МЕДИА

.pdf
Скачиваний:
759
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.31 Mб
Скачать

2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета

93

 

 

Как уже сказано, к основным генам, активируемым под влиянием NF-κB, относят гены провоспалительных цитокинов. При экспрессии генов семейства IL-1 для синтеза функционально активного продукта (прежде всего IL-1β) необходим процессинг синтезированной молекулыпредшественницы, состоящий в ее расщеплении каспазой 1. В процессинге задействованы рецепторы NALP (цитозольные рецепторы семейства NLR), формирующие вместе с другими факторами и прокаспазой (все они содержат домен CARD) надмолекулярный комплекс инфламмосому, в которой и происходит активация каспазы 1.

Из приведенных выше данных следует, что PAMP-распознающие рецепторы, относящиеся к TLR и NLR, — главные факторы активации миелоидных клеток, задействованных в реакциях врожденного иммунитета. Другие паттернраспознающие рецепторы ответственны за выполнение функций, не требующих активации клеток, однако они могут участвовать в этом процессе в качестве корецепторов. Пример таких рецепторов — молекулы адгезии интегрины. Они связаны с тирозинкиназами и молекулами, имеющими активационные мотивы ITAM. Таким образом, интегрины способны активировать факторы, общие для нескольких путей активации (cм. 2.3.1.2), что способствует образованию транскрипционных факторов NF-κB и AP-1. Один из С-лектиновых рецепторов — дектин-1 имеет в своей цитоплазматической части последовательность ITAM, участвующую в передаче активационных сигналов. Связывание дектина-1 с β-глюканами дрожжевых форм грибов приводит к индукции провоспалительных генов, в том числе циклооксигеназы-2 и цитокинов, в частности TNFα, IL-6, IL-23, что определяет роль дектина-1 в защите от грибковой инфекции. Другие лектиновые рецепторы самостоятельно не участвуют в активации клеток, хотя и могут способствовать TLR-зависимой активации клеток.

Анализ сигнальных путей, активируемых при связывании провоспалительных цитокинов, выявляет очень высокую степень их сходства с MyD88-зависимой передачей сигнала (см. раздел 2.5.5.3). Для IL-1 эти пути идентичны сигнальным путям, запускаемым при связывании TLR, поскольку внутриклеточная часть рецептора для IL-1 представляет TIR-домен (что отражено в названии этого домена — Toll/IL-1 receptor and resistance domain). При образовании TNFα в передачу сигнала вовлечены факторы TRAF2 и TRAF3, что обусловливает наличие перекрестов с сигнальными путями TLR и TNFR. Результат сходства этих путей передачи сигнала — явление, называемое амплификацией ответа на PAMP. Оно заключается в том, что эффект, достигаемый при прямом действии патогенов и их продуктов в очаге инфицирования, дистантно воспроизводится полностью и даже в значительно большем масштабе за счет действия провоспалительных цитокинов на клетки врожденного иммунитета. Таким образом, амплифицирующие факторы —продукты PAMP-индуцированной активации.

Выше детально рассмотрен классический путь активации клеток врожденного иммунитета (прежде всего макрофагов), на котором основано вовлечение этих клеток в иммунную защиту и воспалительные реакции. Однако резидентным макрофагам и дендритным клеткам свойственны и другие формы ответа, направленные на осуществление гомеостатических функций, регенерацию тканей, а также ограничение воспалительных

94

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

процессов. В их основе лежат иные пусковые факторы и сигнальные механизмы. Альтернативные пути активации миелоидных клеток на примере макрофагов представлены в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Варианты активации макрофагов под влиянием различных сигналов

Показатель

 

Варианты активации

 

 

 

 

 

 

Классический

Альтернативный

Активация II типа

 

 

 

 

Активирующий

INFγ + TNF (TLR)

IL-4, IL-13

IgG-комплексы

сигнал

 

 

+ TLR, CD40 или

 

 

 

CD44

 

 

 

 

Секреторные

↑ TNF, ↑ IL-12,

↑ IL-1RA

↑ IL-10, ↓ IL-12,

продукты

IL-1, IL-6

IL-10

TNF, IL-1, IL-6

 

 

 

 

Поверхностные

↑ MHC-II, ↑ CD86,

↑ Маннозосвязы-

↑ MHC II класса,

маркеры

↓ Маннозо-связы-

вающий рецептор,

↑ CD86

 

вающий рецептор,

↑ Рецепторы-мусорщи-

 

 

↓ Fcγ-RII

ки, ↑ CD23, ↓ CD14

 

 

 

 

 

Ферменты

↑ NO-синтаза,

↑ Аргиназа, ↓ NO-син-

↓ NO-синтаза

 

↓ Аргиназа

таза

 

 

 

 

 

Секретируемые

IP-10 (CXCL10),

PARC-1 (CCL18),

Неизвестно

хемокины

MIP-1α (CCL3),

MDC (CCL22), TARC

 

 

MCP-1 (CCL2),

(CCL17)

 

 

 

 

 

Биологические

Повышение бак-

Ускорение регенера-

Противовос-

эффекты

терицидной и

ции, подавление про-

палительная

 

тумороцидной

лиферации Т-клеток,

активность,

 

активности, пре-

уменьшение бактери-

усиление антите-

 

зентация антигена

цидности

лопродукции

 

 

 

 

Таким образом, при действии разнообразных чужеродных (патогены) и эндогенных (цитокины) лигандов на рецепторы клеток врожденного иммунитета запускается весь комплекс процессов, необходимых для осуществления защиты — эндоцитоз (поглощение) чужеродных агентов и активация, приводящая к мобилизации защитных механизмов и секреции активных факторов защиты.

2.2.5. Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на них организма

Впоследние годы начало формироваться расширенное представление

осигналах биологической опасности и реакции на них организма. Его основой стало учение о системе эндогенных сигналов опасности, запускаемых особой группой веществ, называемых аларминами. Эти вещества широко представлены в клетках, и усиленно экспрессируются при некротическом (но не апоптотическом) повреждении клеток и клеточном стрессе. Алармины воздействуют на иммунную систему (обычно активируя дендритные клетки), через рецепторы, иногда общие с рецепторами для PAMP. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с PAMP) образами опасности, или DAMP —

Danger-associated molecular patterns.

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

95

 

 

Наиболее известные алармины — белки теплового шока (HSP). У млекопитающих они представлены несколькими вариантами — HSP20, HSP40, HSP60, HSP70, HSP90. В норме белки теплового шока выполняют функцию шаперонов, т.е. они удерживают синтезируемые белки в оптимальной конформации, формируемой после завершения сборки субъединиц и процессинга. В условиях клеточного стресса, возникающего под действием температуры, радиации, при инфицировании и других воздействиях экспрессия белков теплового шока усиливается и они секретируются клеткой. Белки теплового шока способны взаимодействовать с различными рецепторами, в том числе с TLR (TLR-2, TLR-4), передавая в клетки иммунной системы сигнал опасности.

К аларминам относят белок HMGB1 (High mobility group bpx1) — широко распространенный белок, выделяемый при некротической гибели клеток. HMGB1 секретируется в условиях клеточного стресса. К его мишеням относят клетки иммунной системы: он обладает хемотаксической активностью, активирует макрофаги, ускоряет созревание дендритных клеток. Другой представитель аларминов — мочевая кислота, выделяемая при повреждении клеток и образующая кристаллы мононатриевой соли урата. Мочевая кислота стимулирует выработку цитокинов, участвует в функционировании инфламмосом и т.д. Большую группу аларминов образуют белки S100 (семейство калгранулинов). К аларминам относят также бактерицидные белки дефензины и кателицидины, галектины, тимозины, аннексины, из цитокинов — цитоплазматический и мебмранный IL-1α.

В целом функционирование системы передачи сигналов опасности происходит путем восприятия этих сигналов как от экзогенных факторов патогенраспознающими рецепторами (прежде всего TLR), так и от эндогенных факторов (аларминов) через собственные рецепторы или паттернраспознающие рецепторы (TLR, NOD и т.д.). Так, массовая гибель клеток, вызванная действием неблагоприятных факторов (но не являющаяся результатом апоптоза), вызывает защитную реакцию за счет выброса большого количества аларминов в среду и их восприятия рецепторами клеток. Аналогично действуют стрессорные белки (особенно белки теплового шока), при попадании в межклеточное пространство подающие сигнал опасности окружающим клеткам. На восприятии как экзогенных, так и эндогенных сигналов опасности специализируются миелоидные клетки (например, макрофаги, дендритные клетки), реагирующие развитием реакций врожденного иммунитета и форомированием воспаления, а несколько позже — усилением реакций адаптивного иммунитета (иммунного ответа).

2.3. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЕННОГО

ИММУНИТЕТА

Реализация защитных функций врожденного иммунитета происходит в рамках воспалительной реакции, развивающейся в ответ на локальное повреждение и проникновение чужеродных агентов, обычно — патогенных бактерий. Как известно, воспалительная реакция инициируется местными клетками (тучными клетками, макрофагами), причем развивающиеся

96

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

процессы в первую очередь направлены на изменение местного кровотока и привлечение лейкоцитов из крови в очаг воспаления. Миграция миелоидных клеток в очаг решает проблему локального дефицита эффекторных клеток врожденного иммунитета. Таким образом, миграция клеток из кровяного русла в поврежденные ткани составляет обязательный компонент ответа врожденного иммунного ответа на биологическую агрессию. В процессе миграции клетка должна преодолеть барьер в виде сосудистой стенки и переместиться на определенное расстояние, непрерывно взаимодействуя с окружающими клетками и межклеточным матриксом. При этом должно быть четко определено направление движения клетки. Эти сложные процессы осуществляются благодаря взаимодействию мигрирующей клетки с окружающими структурами посредством молекул адгезии, хемокинов и их рецепторов.

2.3.1. Молекулы адгезии

Молекулам адгезии принадлежит основополагающая роль в формировании многоклеточного организма, поскольку они служат главными факторами контакта между клетками, а также участвуют в их перемещении. При этом важно, чтобы степень сродства между молекулами адгезии поддавалась регуляции для обеспечения обратимости адгезивных взаимодействий. Молекулы адгезии формируют несколько достаточно консервативных семейств. У млекопитающих известно 4 группы молекул адгезии — селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) и кадхерины. Для осуществления миграции и взаимодействия миелоидных клеток важны представители трех первых групп.

2.3.1.1. Селектины и их рецепторы

Селектины — тканевые лектины, обладающие сродством к концевым остаткам маннозы и фукозы. Для связывания селектинов с лигандами необходимо присутствие ионов Са2+ (свойство группы С-лектинов). Известно три варианта селектинов: P (от Platelet — тромбоцитарный), E (от Endothelial — эндотелиальный) и L (от Lymphocyte — лимфоцитарный) (рис. 2.14). Они имеют однотипное строение. В их состав входит 3 домена: наружный — собственно лектиновый, промежуточный — подобный эпидермальному фактору роста, и несколько коротких согласительных (consensus) повторов, прилегающих к мембране, — доменов контроля комплемента. Число согласительных повторов варьирует в разных видах селектинов и составляет основу их структурных различий: L — 2, Е — 6, Р — 9. Селектины — трансмембранные белки с коротким цитоплазматическим участком, связанным с молекулами кальмодулина, актина и белка ERM. Кальмодулин предотвращает «смывание» (шединг) молекул селектина. Под влиянием цитокинов (TNFα, IL-1) кальмодулин отсоединяется от внутриклеточной части селектина L, в результате чего происходит отделение внеклеточной части молекулы и ее смывание в окружающую среду.

Р-селектин содержится в секреторных гранулах эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При активации эндотелиальных клеток он быстро мобилизуется на поверхность клетки и может быть смыт с нее во внеклеточную среду. Р-селектин участвует в активации тромбоцитов и ранних этапах

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

97

 

 

 

Лейкоциты

Эндотелиальные клетки

 

CD34 L:селектин Подогликан

Эндогликан

GlyCAM:1

sLex:

содержащие

лиганды E:селектин

Р:селектин

PSGL:1

Рис. 2.14. Взаимодействие селектинов и их рецепторов — адрессинов. Линии, соединяющие символы в правой и левой половинах рисунка, отражают способность молекул к взаимодействию

миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Е-селектин — основной селектин клеток эндотелия сосудов. Под влиянием активирующих воздействий (особенно провоспалительных цитокинов) Е-селектин экспрессируется на поверхности клеток и играет ведущую роль на ранних этапах эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла. В отличие от двух вышеназванных, L-селектин присутствует не на эндотелиальных клетках, а на лейкоцитах. Он спонтанно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов и обеспечивает осуществление начального этапа миграции этих клеток — этапа перекатывания (см. раздел 2.3.3).

Селектины распознают концевые остатки маннозы и фукозы, входящие в состав полисахаридов и гликоконъюгатов (см. рис. 2.14). Рецепторами L-селектинов служат вещества, называемые адрессинами — PNAd (Peripheral lymph node adressin). Название связано с тем, что L-селектины и их лиганды были описаны при изучении миграции (хоминга) лимфоцитов в лимфоидные органы; адрессины служат тем «адресом», по которому направляются лимфоциты. По химической природе адрессины относят к муцинам — гликопротеинам, содержащим множественные О-гликановые группы

98

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

(т.е. углеводные группы, присоединенные к белку через остатки серина и треонина). Основные рецепторы L-селектина: молекула CD34, подокаликсин, эндогликан и GlyCAM-1 (экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток). Все перечисленные рецепторы — трансмембранные белки, имеющие

всоставе внеклеточной части цистеинсодержащий участок, и собственно муциновый домен различной величины; эндогликан содержит также N-концевой кислый участок. CD34 и подогликан присутствуют в неактивной форме на любых эндотелиоцитах. После активации этих клеток цитокинами CD34 и подогликан приобретают способность связываться с L-селек- тином. CD34 экспрессируют и кроветворные клетки-предшественники, в том числе стволовые, а также стромальные клетки лимфоидных органов. Молекула GlyCAM-1 существует в мембранной и растворимой формах. Этот муцин имеет разветвленную (2 ветви) структуру углеводного компонента. L-селектин распознает углеводную составляющую адрессинов. Чаще всего

это — сиалированные детерминанты группового вещества Льюиса–sLex (CD15). Состав этой детерминанты: Sia α2→3 Gal β1→4Fuc α1→GlcNAc.

Связывание усиливается после сульфатирования детерминанты (SO3-группа присоединяется к остатку N-ацетилглюкозамина или галактозы).

L-селектин формирует слабую связь с адрессинами; к тому же его молекула, как упомянуто выше, легко смывается с поверхности клеток (шединг),

всвязи с чем опосредованный L-селектином контакт между лейкоцитом и эндотелиальной клеткой неустойчив. Это проявляется в перекатывании лейкоцитов вдоль сосудистой стенки — качение, или роллинг (rolling). Именно с качения начинается процесс эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла.

На этом этапе определенный вклад вносит взаимодействие лейкоцитов с эндотелиальными клетками, обусловленное участием двух других селектинов. Однако Е- и Р-селектины экспресируются (под действием провоспалительных цитокинов) не на лейкоцитах, а на эндотелиальных клетках. Лейкоциты же несут на своей поверхности их рецепторы (см. рис. 2.14): PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 — CD162) и его фукозилированное производное — антиген кожных лимфоцитов CLA (Сutaneous lymphocyte antigen),

а также муцины, содержащие sLex (CD66, СD24 и др.), и некоторые интегрины (например, α4β7). PSGL-1 представляет собой сиаломуцин с участками О- и N-гликозилирования (через остатки тирозина). PSGL-1 представлен на нейтрофилах, моноцитах, большинстве лимфоцитов. Для взаимодействия PSGL-1 с селектинами необходимо присоединение сульфогруппы к тирозину в его N-концевой части. PSGL-1 имеет довольно протяженный цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Syk, что определяет способность этого рецептора передавать в клетку активационный сигнал.

Фукозилированная форма PSGL-1 — CLA, формирующаяся с участием фермента α1,3-фукозилтрансферазы VII на некоторых Т-клетках, определяет их миграцию в эпидермис за счет специфического сродства CLA к Е-селектину сосудистого эндотелия.

2.3.1.2. Интегрины и их рецепторы

Интегрины — наиболее важные и полифункциональные молекулы адгезии (табл. 2.13). Интегрины соединяют внутреннюю и внешнюю среду клетки, проводя сигналы как изнутри клетки наружу, так и наоборот — из внекле-

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

99

 

 

точной среды внутрь клетки. Внутриклеточная часть интегринов связана с компонентами цитоскелета, что определяет многие функции этих молекул.

Таблица 2.13. Интегрины и их рецепторы, экспрессируемые лейкоцитами

Название,

Молекуляр-

Распределение

Лиганды

синонимы

ная масса

 

 

 

 

 

 

 

 

Интегрины

 

LFA-1, αLβ2,

180/95

Лимфоциты, NK-клетки, мо-

ICAM-1, ICAM-2,

CD11a/CD18

 

ноциты, макрофаги, дендрит-

ICAM-3, ICAM-5

 

 

ные клетки, нейтрофилы

 

 

 

 

 

Mac-1, αMβ2,

170/95

Моноциты, макрофаги,

iC3b, фибрино-

CD11b/CD18, CR3

 

нейтрофилы, NK-клетки,

ген, гепарин и др.

 

 

дендритные клетки

 

 

 

 

 

p150,95, αXβ2,

150/95

Моноциты, макрофаги,

iC3b, фибрино-

CD11c/CD18, CR4

 

NK-клетки, дендритные

ген, гепарин и др.

 

 

клетки

 

αDβ2

Х/95

Моноциты, макрофаги, эози-

ICAM-3, ICAM-1

 

 

нофилы, нейтрофилы

 

VLA-1, α1β1,

210/130

В-лимфоциты, моноциты,

Коллаген

CD49a/CD29

 

активированные Т-лимфоциты

 

VLA-2, α2β1,

160/130

Активированные Т-лимфо-

Коллаген

CD49b/CD29,

 

циты, В-лимфоциты, моно-

 

GPIa

 

циты

 

VLA-4, α4β1,

150/130

Лимфоциты, моноциты,

VCAM-1,

CD49d/CD29

 

макрофаги, эозинофилы

Фибронектин

VLA-5, α5β1,

132/130

Т-лимфоциты, моноциты

Фибронектин

CD49e/CD29

 

 

 

VLA-6, α6β1,

125/130

Т-лимфоциты, моноциты

Ламинин

CD49f/CD29, GPIc

 

 

 

LPAM-1, α4β7,

180/120

Лимфоциты, моноциты,

MadCAM-1,

CD49d/X,

 

NK-клетки

фибронектин

HML-1, αEβ7,

150/120

Внутриэпителиальные

Е-кадхерин

CD103/X,

 

Т-лимфоциты

 

 

Рецепторы интегринов

 

ICAM-1 (CD54)

94

Активированные эндотелио-

LFA-1, αDβ2

 

 

циты, активированные

 

 

 

лимфоциты

 

ICAM-2 (CD102)

60

Эндотелиоциты, активиро-

LFA-1

 

 

ванные лимфоциты, активи-

 

 

 

рованные моноциты

 

ICAM-3 (CD50)

124

Моноциты, макрофаги, денд-

LFA-1, αDβ2

 

 

ритные клетки, нейтрофилы

 

ICAM-5

97,3

Головной мозг

LFA-1

VCAM-1 (CD106)

100–110

Активированные эндотелио-

VLA-4

 

 

циты

 

MadCAM-1

42,7

Кишечные эндотелиальные

α4β7

 

 

клетки

 

100

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Интегрины — трансмембранные гетеродимеры. Полипептидные цепи интегринов (α и β) соединены нековалентно. К настоящему времени известно 24 варианта интегринов, представляющих собой комбинации из 18 вариантов α- и 8 вариантов β-цепей. Только 3 типа β-цепей (β1, β2 и β7) способны связывать различные α-цепи (рис. 2.15). Существует 3 варианта номенклатуры интегринов: используют традиционные обозначения, обычно связанные с обстоятельствами открытия данного интегрина; формулу, содержащую греческие обозначения полипептидных цепей, образующих данную молекулу; CD-номенклатуру. Например, LFA-1 (Lymphocyte function antigen 1; название связано с открытием этой молекулы в качестве участника реализации цитотоксической функции Т-лимфоцитов) обозначается также как αLβ2-интегрин, или CD11a/CD18. Название молекулы VLA-4 (VLA — Very late асtivation antigen) имеет синонимы: α4β1-интегрин и CD49d/CD29.

Полипептидные цепи, образующие интегрины, содержат несколько доменов, группируемых в 2 отдела цепи — «голову», направленную наружу, и «ногу», прилежащую к мембране (рис. 2.16). «Нога» соединена с трансмембранным участком. Домены «головы» в α- и β-цепях имеют глобулярную структуру и отвечают за связывание лиганда. В α-цепи «голова» представлена β-пропеллерным доменом, названным так потому, что он сформирован семью β-слоями, свернутыми таким образом, что на модели они

Пролиферация

фибробластов

αЕ

α2

α1

α11

β5

β6

αIIb

 

α3

 

 

α10

 

 

 

 

 

 

 

 

β7

α4

β1

 

αV

 

β3

 

α5

 

 

α9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α6

α7

α8

β7

αX

 

 

 

 

 

 

 

β4

 

 

αL

β2

αM

 

 

 

 

 

αD

 

Рис. 2.15. Способность полипептидных α- и β-цепей интегринов формировать гетеродимеры (см. текст)

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

101

 

 

«Голова»

αI

 

...

β:пропел:

βI

лер

«Нога»

α:цепь

β:цепь

Трансмембранный

Цитоплазматический

участок

участок

 

Талин

Рис. 2.16. Схематичное изображение структуры интегринов

напоминают пропеллер. Из известных α-цепей интегринов 50% содержат дополнительный домен из 190 остатков (на рис. 2.15 отмечены малыми кружками), называемый αА, αI (inserted), или домен фон Виллебрандта. Он подсоединен к пропеллерному домену. Головной домен β-цепи структурно сходен с αI-доменом (его называют также βI-доменом). Он взаимодействует с β-пропеллерным доменом α-цепи. Участки «ноги» интегринов, примыкающие к мембране, образованы доменами эпидермального фактора роста. Длина цитоплазматического участка варьирует (обычно он короткий). Он взаимодействует с белком цитоскелета талином.

В молекулах, содержащих αI-цепь, именно она отвечает за связывание лиганда. αI-Цепь представляет β-слой, окруженный несколькими α-спира- лями. αI-Домен содержит центр адгезии, зависимый от ионов двухвалентных металлов — MIDAS (Metal ion-dependent adhesion site). В физиологических условиях центр содержит ион Mg2+, скрепленный 5 связями с 3 петлями полипептидной цепи домена. При связывании лигандов их боковые цепи также взаимодействуют с Mg2+. В молекулах, не имеющих αI-домена, активный центр образован головными доменами α- и β-цепей, причем главная роль принадлежит αI-подобному домену β-цепи, содержащему центр MIDAS. В головной части молекул интегринов есть также «карманы» для связывания Са2+. Двухвалентные ионы, особенно Mg2+, имеют очень важное значение для функционирования активного центра и связывания лигандов.

102

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Интегрины представлены на поверхности разных типов клеток, включая эпителиальные и нервные, но особенно важную роль интегрины и их рецепторы играют в функционировании клеток мезенхимального происхождения: лейкоцитов, тромбоцитов, клеток стромы и сосудистого эндотелия. На рис. 2.15 жирными линиями выделены интегрины, выявляемые на лейкоцитах. Наибольший интерес для иммунологии представляют интегрины семейств β1 и β2, присутствующие на поверхности иммуноцитов. Интегрины задействованы в различных реакциях, связанных с участием этих клеток в иммунных процессах: эмиграции лейкоцитов из кровотока и поступлении их в очаг воспаления, взаимодействии с клетками-мишенями, формировании иммунного синапса и т.д.

β1-Интегрины (молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном) и мембранным рецептором VCAM-1 (СD106). Эта молекула содержит 7 внеклеточных доменов, относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов. VCAM-1 экспрессируется активированными клетками эндотелия. Из 11 вариантов β1-интегринов широко представлено 6 (VLA-1 — VLA-6), из которых 5 (все, кроме VLA-3) характерны для лейкоцитов. Наиболее важную роль в физиологии нейтрофилов играет интегрин VLA-5, для моноцитов/макрофагов и лимфоцитов наиболее важен интегрин VLA-4, отсутствующий на нейтрофилах.

β2-Интегрины (иногда называемые LeuCAM) представлены на поверхности лейкоцитов. Основной интегрин лимфоцитов LFA-1, присутствующий на всех разновидностях этих клеток, представлен и на поверхности моноцитов

имакрофагов. Интегрин Мас-1 наиболее характерен для макрофагов (что отражено в его названии), но его выявляют и на других миелоидных и NK-клетках, а также перитонеальных В-лимфоцитах. Третий интегрин этой группы — p150/р95 — маркер дендритных клеток, но также представлен на

других клетках миелоидного ряда. Мас-1 и p150/р95 служат рецепторами для комплемента (CR3 и CR4). В качестве рецепторов для β2-интегринов выступают мембранные молекулы, образующие группу ICAM (Intercellular adhesion molecules) (рис. 2.17), содержащую 5 членов — ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), ICAM-3 (CD50), ICAM-4 (вещество эритроцитов Ландштейнера– Винера) и ICAM-5 (телеэнцефалин). Структурная основа этих молекул — домены, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, число которых варьирует от 2 (для ICAM-2) до 9 (для ICAM-5). Молекулы ICAM (кроме ICAM-2) представлены на мембране в форме димера. На покоящихся эндо-

телиальных клетках представлен только ICAM-2, экспрессия остальных индуцируется под влиянием цитокинов (IL-1, TNFα, IFNγ) или при действии других провоспалительных стимулов. Все разновидности ICAM могут секретироваться клетками и конкурентно тормозить процессы межклеточных взаимодействий. LFA-1 взаимодействуют со всеми молекулами семейства ICAM. Интегрины Мас-1 и р150/p95 распознают фрагмент компонента

С3 комплемента — iC3b, а также фибрионоген и гепарин.

Интегрины группы β7 экспрессированы в основном на Т-лимфоцитах

ииграют важную роль в выборе направления миграции этих клеток. Интегрин αЕβ7 служит «проводником» Т-лимфоцитов в слизистые оболочки; его рецептором служит Е-селектин. Т-лимфоциты мигрируют в слизис-