Patologia_Patfizo

элементы соединительной ткани (коллаген, протеогликаны, гликозамингликаны). Повреждение клеток сопровождается н арушением окислительно-восстановительныхпроцессов,поэтомувуча сткеповреждения накапливаются кислые продукты, которые в норме полностью окисляются в цикле Кребса: пировиноградная, альфа-кетоглютаровая, янта рная и другие органические кислоты. Усиление липолиза приводит к накоп лению жирных кислот. Все это вызывает в поврежденных тканях развитие с начала компенсированного,азатемидекомпенсированногоацидоз а.Усилениераспада белковых структур приводит к увеличению молекулярной, а о свобождение электролитовизпогибшихклеток–кростуионнойконцентр ациимежклеточной жидкости и соответственно к увеличению в ней осмотическо го давления (гиперосмии). Поскольку в кислой среде увеличивается гидрофильность коллоидов и наблюдается увеличенный выход плазменных бе лков, то одновременно с гиперосмией развивается и гиперонкия тка ней.

Изменяются и многие другие физиологические параметры, мн огие из которых выступают в качестве движущих (патогенетических ) факторов воспалительной реакции, на что обратил внимание Г. Шаде, ко торый еще в начале ХХ столетия исследовал закономерности обмена вещ еств при воспалении.Тогдаивозниклопредставлениеовоспалениик акосвоеобразном пожареобмена,т.е. явлении,прикоторомрезкоусиливаютсякатаболические процессыипроисходитнакоплениенедоокисленныхпродук тов.

Г. Шаде назвал ацидоз главной движущей силой воспаления, п оскольку он мог лежать в основе практически всех компонентов этого типового патологическогопроцесса.Былопоказано,чтоацидозизмен яеттонуссосудов, повышает сосудистую проницаемость, что может приводить к нарушениям местного кровообращения. Накопление ионов Н+ è Ê+ на фоне увеличения проницаемости имеет отношение к развитию экссудации и во спалительного отека.Дренажположительнозаряженныхионовводородаика лияввенозные отделы микроциркуляторного русла изменяет заряд (дзета-п отенциал) тромбоцитов и эритроцитов, что соответствует их агрегаци и с развитием явления сладжа и тромбоза, и венозной гиперемии, которая п ри прогрессировании может завершиться стазом.

Этижефакторы(накоплениевтканяхионовН+ èÊ+)могутобеспечивать электрокинетическоепривлечениеотрицательнозаряженн ыхлейкоцитов,т.е. стимулировать их эмиграцию в зону повреждения. Было извес тно также, что незначительныйацидозспособенусиливатьактивностькл етоксоединительной ткани (фибробластов) и тем самым стимулировать процесс пролиферации. Выраженный ацидоз оказывает бактерицидное действие по о тношению к микроорганизмам, обеспечивая защитные реакции при бакте риальном воспалении.

По современным представлениям, однако, ацидоз, играя суще ственную рольвразвитиивоспаления,всеженеможетсчитатьсяглав ным(иливедущим) егопатогенетическимфактором.Былопоказано,чтоещедор азвитияацидоза в зоне альтерации обнаруживаются субстанции, которые выс тупают в роли

91

медиаторов(посредников),обеспечивающихразвитиевоспа лительнойреакции. Одни из них имеют клеточное происхождение, прочие образую тся в ходе развития воспалительной реакции из компонентов плазмы. П о химической структуре выделяют три группы медиаторов:

1.Биогенныеамины(гистамин,серотонин);

2.Белковойприроды(комплемент,кинины);

3.Прочие,втомчислепростагландины.

Инициальным фактором, обеспечивающим их появление, являе тся повреждение лизосом. Эту закономерность иллюстрирует пр едставленная схема.

92

4. Роль медиаторов и модуляторов в патогенезе воспаления

Как уже отмечалось, медиаторы и модуляторы – это обширная группа биологически активных веществ различной природы и проис хождения, которымотводитсяважнейшаярольвразвитиикомпонентов воспаления,что определяетсяихмногообразнымисвойствами.

Клеточные медиаторы воспаления. Флогогенное повреждени е тучных клеток соединительной ткани вызывает их дезинтеграцию и дегрануляцию, чтосопровождаетсявысвобождениемизгранулбиогенныха минов,втомчисле гистамина. Он вызывает расширение мелких артериол, что со провождается увеличениемихпроницаемости,вызываетчувствоболи,повы шаетадгезивные свойства эндотелия сосудов; в больших концентрациях гист амин вызывает сокращение мелких вен. Когда в реакцию повреждения вовлек аются тромбоциты, из них высвобождается другой биогенный амин - серотонин, который в отношении проницаемости, тонуса вен вызывает сх одный с гистамином эффект, а также способен вызвать чувство боли.

К эффектам гистамина в последующем подключаются биологи чески активные вещества нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов , которые интенсивно мигрируют в зону воспаления из кровотока. В гр анулах нейтрофилов содержатся гидролазы, лизоцим, катионные бел ки, щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, лактоферрин, которые облада ют антимикробным эффектом. Кроме того, мембраны этих клеток становятся источникомещеоднойгруппымедиаторовфосфолипиднойпр ироды,которые представлены простагландинами и лейкотриенами. Предшес твенником этих соединений является арахидоновая кислота, освобождающа яся из фосфолипидовклеточныхмембранподдействиемлизосомал ьныхферментов поврежденныхклеток.Подвлияниемферментациклооксиген азызапускается каскад превращений арахидоновой кислоты, в результате ко торых в очаге воспаления накапливаются простагландины разных классов и свойств. Под влияниемпростагландиновгруппыЕпроницаемостьсосудо врезковозрастает, имикрососудырасширяются.Напротив,простагландиныгруп пыFвызывают спазммикрососудовиуменьшениеихпроницаемости.

Привторомпутиокислениясучастиемлипооксигеназыизар ахидоновой кислотыобразуютсялейкотриены.Наиболееизученытакиел ейкотриеныкак ЛТВ4 (обладает мощным хемотаксическим эффектом, вызывает адгезию нейтрофилов к эндотелиоцитам) ЛТС4, ËÒÄ4, ËÒÅ4 (вазоконстрикция, повышениепроницаемости,отек,бронхоспазм).Некоторыеиз нихусиливают агрегациютромбоцитов.Всвоюочередь,вагрегатахтромбо цитовобразуются новыемедиаторывоспаления–серотонин,тромбоксанА2,простагландиныЕ.

Известно, что тромоксан А2 вызывает сужение сосудов, усиливает агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, боль, отек. В не поврежденной сосудистой стенке биосинтез простагландинов происходит при участии простациклинсинтетазысобразованиемпростациклина(он жепростагландин

93

I2 расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов). Если эндотелий сосудовповрежденипростациклинсинтетазыоказывается недостаточно,тов нем образуется большое количество тромбоксана А2, в результате чего стимулируется агрегация тромбоцитов и происходит спазм сосудов.

Такимобразом,простациклиныилейкотриеныразныхклассо воказывают противоположныеэффекты(какстимулирующие,такитормоз ящиеразвитие воспаления). Поэтому их стали называть модуляторами восп аления, т.е. субстанциями, которые способны изменять (модифицировать ) действие истинныхмедиаторов.Например,некоторыеизних,добавлен ныекраствору гистамина, вдвое усиливают его эффекты.

Лейкотриеныипростагландиныреализуютсвоиэффектычер езсистемы внутриклеточных мессенджеров, к которым относятся цАМФ и цГМФ. Так, например, простагландин D2 повышает в клетках уровень цАМФ и, тормозя тем самым выброс медиаторов, ослабляет интенсивность вос палительной реакции. Другой простагландин F2α, повышая уровень цГМФ, усиливает выброс медиаторов и стимулирует воспаление.

По современным представлениям, указанные вещества фосфо липидной природы (эйкозаноиды) играют исключительно важную роль в патогенезе воспаления, осуществляя его регуляцию. В пользу такого за ключения указывает, в частности, мощный противовоспалительный эфф ект при примененииингибиторовихсинтеза.

Кгруппемедиаторовклеточногопроисхожденияотносится такжефактор активациитромбоцитов(ФАТ),ферменты(эластаза,коллаген аза),некоторые нейропептиды,освобождающиесянервнымиволокнамиприих повреждении. ФАТ, кроме усиления агрегации тромбоцитов, способствует в ыделению гистаминаисеротонина,активируетпроцессыперекисного окислениялипидов, резко увеличивает проницаемость сосудов. Эластаза и колл агеназа способствуют разрушению базальной мембраны сосудистой стенки и увеличениюеепроницаемости.

Важная роль в развитии воспаления принадлежит еще одной г руппе веществбелковогопроисхождения–цитокинам(монокинами лимфокинам). Их источником являются активированные моноциты и лимфоц иты (хотя некоторыецитокинымогутвырабатыватьсянейтрофиламии эндотелиоцитами). Наиболее изученным из цитокинов является интерлейкин–1 ( ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНОα). Цитокины оказывают влияние на процессы, протекающие как в очаге воспаления, так и за его пределами . Они повышают проницаемость сосудов, усиливают адгезию, стимулируют эм играцию и фагоцитоз лейкоцитов, стимулируют очищение, пролифераци ю и дифференцировку клеток. Попадая в общую циркуляцию, они в лияют на клеткивнезонывоспалительногоочага(лимфоциты,синови оциты,гепатоциты, клеткикостногомозга,лимфоцитыинейроциты).Считается,ч тохарактерные дляраннихэтаповпротекающихсвоспалительнымкомпонен томзаболеваний такие симптомы как головная боль, мышечные боли, боли в сус тавах, сонливость, анорексия, лихорадка, увеличение иммуноглобу линов в плазме

94

крови являются системными эффектамицитокинов.

В последнее время установлено, что эндотелиоциты также сп особны синтезировать ИЛ-1, ФНОα, гамма-интерферон, гемопоэтические, ростовые факторы, во многом определяющие патогенез различных проя влений воспаления. Эндотелиоцитам отводят важную роль в процесс ах краевого стояниялейкоцитов,чтосвязываютссекрециейимитакназ ываемыхмолекул клеточной адгезии (селектины, интегрины, агрессины и неко торые другие).

Плазменные медиаторы воспаления. Эти медиаторы высвобож даются в процессе активации трех систем: кининовой, комплементарн ой и системы свертывания. Исходные компоненты данных систем находятс я в крови в неактивномсостояниииприобретаютсвойствамедиаторов привоспалении.

ПервымактивируетсяXIIфакторсвертывающейсистемыкрови (фактор Хагемана). Это происходит при контакте с чужеродной повер хностью. Активный XII фактор запускает каскадный процесс внутренне й системы гемокоагуляции. Образующийся при этом тромбин не только п ереводит фибриноген в фибрин, но и способствует адгезии нейтрофило в к эндотелию, стимулирует образование тромбоцитами ФАТ, продукцию энд отелием цитокинов.

Фактор Хагемана также стимулирует превращение прокалли креинов в калликреины. Среди кининов наиболее изучен брадикинин. Он усиливает местный кровоток, расширяет капилляры, повышает их прониц аемость, вызывает боль. Кинины влияют на эмиграцию нейтрофилов, ус иливают пролиферациюфибробластов,синтезколлагенаи,такимобра зом,участвуют врепаративныхпроцессахпривоспалении.Кининывызывают илиусиливают высвобождениегистаминаизтучныхклеток,синтезпростаг ландиновмногими типами клеток. При их системном действии происходит генер ализованное расширение сосудов, снижение артериального давления, бро нхоспазм, брадикардия,асистолия.

Кроме кининов, фактор Хагемана активирует систему сыворо точных белков системы комплемента. Включаясь в состав иммунных к омплексов, факторы этой системы осуществляют лизис бактериальных к леток, обеспечивают реакции иммунного прилипания (опсонизация бактерий, вирусов), что делает их «узнаваемыми» для фагоцитов и стим улирует фагоцитоз. Среди различных белков, образующихся при актив ации системы

комплемента,непосредственноеотношениеквоспалениюим еютС,С ,С и

5à 3à 3b

комплекс С5b-Ñ9. Последний отвечает за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток. Некоторые компоненты э той системы обладаютхемотаксическимэффектом.Ониспособнывысвобо ждатьнетолько гистамин, но и медиаторы из нейтрофилов, стимулируют выде ление простагландинов,лейкотриенов,ФАТ.

Кромевышеперечисленныхвеществ,кмедиаторамвоспалени яотносятся также ацетилхолин, катехоламины, гепарин. Они способны из менять тонус сосудов, их проницаемость и микротромбообразование, изме нять

95

реологические свойства крови.

5.Нарушение периферического кровообращения

èмикроциркуляции при воспалении

Как уже упоминалось, характерная последовательность нар ушения кровообращения была описана еще Ю.Конгеймом. Эти расстрой ства представляют собой 4 последовательно сменяющие друг друг а стадии: кратковременный спазм микрососудов, стадию артериально й гиперемии, стадиювенознойгиперемииистаз.

Считается, что кратковременный спазм сосудов обусловлен : а) непосредственным действием повреждающего фактора на ок ончания сосудосуживающих нервов; б) выделением в момент поврежде ния гормонов надпочечников и освобождением норадреналина из структу р, имеющих отношение к симпатической иннервации. Однако эффекты кат ехоламинов быстро прерываются в связи с действием моноамиоксидазы, к онцентрация которой увеличивается при повреждении тканей. Кроме того , сосудосуживающиеэффектыкатехоламиновмогутперекрыва тьсядействием многихмедиаторов,большинствоизкоторыхобладаетсосуд орасширяющим действием(гистамин,серотонин,кинины).Определенныйвкла дврасширение артериол вносит гипер-Н+-иония и гипер-К+-иония, а также паралич вазоконстрикторов.

Все эти факторы снимают спазм и, увеличивая просвет сосуд а, способствуют развитию воспалительной артериальной гипе ремии. Она сопровождаетсяусилениемкровотока,аклинически–покра снениемтканейи локальным повышением температуры. В этот период в капилля рах увеличивается гидростатическое давление, возрастает ли мфообращение и лимфообразование.

Вотличиеотдругихвидовартериальнойгиперемии,воспали тельнаяимеет определенныеособенности,которые,вконечномсчете,тран сформируютеев венознуюгиперемию.Какэтопонимать?Максимальноерасшир ениеартериол икапилляровсоздаетотносительнуюнедостаточностьобъ емаотводящейчасти микроциркуляторного русла. Раннее и значительное повыше ние сосудистой проницаемостиобеспечиваетвыходчастибелковижидкойч астикровивткани, что приводит к формированию воспалительного отека и сгущ ению крови. Последнее увеличивает вязкость крови, т.е. ухудшает ее рео логические свойства, что затрудняет венозный отток. Прогрессирующее развитие отека приводит к компрессии микрососудов и, прежде всего, веноз ного отдела микроциркуляторного русла, что также затрудняет венозны й отток крови. Дренаж в венозные отделы ферментов, ионов водорода и кали я вместе с повреждением элементов сосудистой стенки изменяет заря д клеток и активируетфакторХагемана,чтозапускаетмеханизмыслад жеобразованияи микротромбооразованияопять-такиввенозныхотделахмик роциркуляторного русла. Затруднение венозного оттока крови обеспечивает т акже краевое

96

стояниелейкоцитов,максимальновыраженноеввенулах.Вен ознаягиперемия сопровождается увеличением объема поврежденных тканей и развитием их цианоза.

По мере нарастания венозной гиперемии развивается наруш ение поступательногодвижениякрови,когдавмоментсистолыкр овьвкапиллярах движется в обычном направлении, а в момент диастолы – в обр атном (маятникообразныйкровоток),чтодалеезаканчиваетсяпол нымпрекращением кровотока, т.е. стазом. Те же явления происходят и в лимфати ческом отделе микроциркуляторного русла. Иначе говоря, в ходе развития воспаления, его очагизолируетсяотдругихтканей,чтоограничиваетилид ажепредотвращает возможностьпопаданиявобщуюциркуляциютоксическихве ществтканевого ибактериальногопроисхождения.

Однако расстройство кровообращения имеет и другой аспек т. Венозная гиперемияистаз,вызываягипоксиютканей,способныобесп ечитьдальнейшее повреждение тканевых структур, т.е. способны усилить альт ерацию. По современным представлениям вторичная альтерация зависи т также от повреждающегодействияпротеаз,активныхрадикаловкисл орода,активных компонентовкомплемента,т.е.связананетолькосявлениям ициркуляторной гипоксии.

6. Экссудация и эмиграция

По мере развития нарушений местного кровообращения разв иваются экссудация и эмиграция. Под экссудацией понимают выход из сосудов в окружающие ткани белоксодержащей жидкости, что приводит к развитию воспалительного отека. Этот процесс обусловлен следующи ми факторами:

·Повышениемпроницаемостисосудистойстенки;

·Повышениемвстадиюартериальнойгиперемиигидростатического давлениявартериальномконцекапилляра;

·Повышением в стадию венозной гиперемии гидростатического давленияввенозномконцекапилляра,чтоограничиваетрез орбцию тканевойжидкостивсосуды.

Способствуетразвитиюэкссудациигиперкалийионияигип еронкиятканей при их воспалении, а также относительная и абсолютная нед остаточность лимфооттока.

Показанотакже,чтоводаможетперемещатьсяизсосудистог оруслачерез порывэндотелиоцитах,атакжеспособоммикропиноцитоза, когдапроисходит захватываниеэндотелиоцитоммельчайшихкапелекжидкост и,транспортировка ихчерезцитоплазмусвыходомвмежтканевоепространство .Привоспалении данный процесс усиливается.

Экссудаты различаются по содержанию белка, слизи, количес тву клеток иихтипам.Суказанныхпозицийихподразделяютнасерозны й,фибринозный, гнойный,геморрагический.

Значение экссудации двойственное (защитно-приспособите льное и

97

собственнопатологическое).Защитно-приспособительнаяр ольсостоитвтом что:

1.Обеспечиваетсядоставкавтканиплазменныхмедиаторов,втомчисле компонентовкомплемента,кининов,факторовсвертыващейс истемы и др. Они важны для стимуляции фагоцитоза и лизиса микроорганизмов, раневого очищения и стимуляции восстановительныхпроцессов.

2.Фибриноген,попадающийвткани,способентрансформироватьсяв фибрин, который обтурирует межклеточные промежутки и микрососуды, что изолирует в сосудистом отношении очаг воспаленияипрепятствуетраспространениютоксических продуктов распадаклетокитоксиновмикроорганизмов.

3.Экссудат,накапливаясьвтканях,снижаетконцентрациюагрессивных продуктов распада тканей и тем самым ограничивает их повреждающие эффекты.

4.Экссудация способствует и эмиграции лейкоцитов, с функцией

которыхсвязанызащитныереакциипривоспалении.

Однако экссудация имеет отношение к развитию венозной ги перемии и стаза, а значит может стимулировать процессы альтерации. Она же может стать источником тяжелейших расстройств, если речь идет о воспалительном отеке ткани мозга, гортани, легких, среднего уха.

Эмиграция - выход лейкоцитов через сосудистую стенку в тк ани с перемещениемихкэпицентруочагавоспаления.Значениеэт огоявлениястало понятносоткрытиемИ.И.Мечниковымфагоцитоза,т.е.процесс апоглощения иперевариванияклеткойразличныхчастиц,которыеявляют сяилистановятся чужеродными для организма при повреждении. И.И. Мечниковы м было доказано, что фагоцитоз является одним из основных механи змов воспалительнойреакцииинаправленнауничтожениееепри чинногофактора. Онразработалпредставлениеохемотаксиселейкоцитов,т.е .обихдвижении, обусловленном химическим раздражением. Многие вещества , в том числе и медиаторывоспалительногоочага,воспринимаютсялейкоц итами,иониактивно реагируют на них перемещением по градиенту концентрации . Это главный механизм эмиграции. Вторым механизмом является электрот аксис, когда отрицательно заряженные лейкоциты привлекаются электро кинетическими силами в зону очага, где скапливаются положительные ионы (заряды) преимущественно водорода и калия.

Среди различных факторов, участвующих в первом этапе эмиг рации (краевомстоянииилимарганациилейкоцитов)важнуюрольи граютмолекулы адгезииразныхклассов.Онивыделяютсяизклетокнаповер хностьмембраны эндотелиоцитовтакимобразом,чтопервымизанимаюткраев оеположениеи оказываются в очаге воспаления гранулоциты. Позднее в эти процессы вовлекаютсямоноцитыилимфоциты.Подобнаязакономернос тьноситназвание правиламиграцииИ.И.Мечникова.

98

Фагоцитозсовершаетсявнесколькостадий:

1.Приближение к объекту;

2.Прилипаниекобъектуфагоцитоза;

3.Погружениеобъекта;

4.Внутриклеточное переваривание (происходит в фаголизосоме). Известно,чтожизнеспособныеобъектынеперевариваютсяф агоцитами,

а, следовательно, объект фагоцитоза должен быть убит. Эта к иллерная (бактерицидная) функция осуществляется особым набором ф акторов (катионныебелки,миелопероксидаза,лактоферрин,лизоцим ).Действиеэтих факторов многократно усиливается за счет способности ле йкоцитов нарабатывать активные формы кислорода – супероксидный а нионрадикал, синглетный кислород и др. Эти субстанции вызывают реакции перекисного окисления липидов, белков, нуклеиновых кислот, что сопров ождается нарушением, как мембран, так и клеточных структур.

Образование радикалов происходит на фоне резкого (в 10-20 раз ) увеличения поглощения фагоцитами кислорода, что получил о название «респираторного взрыва». Этот поглощенный кислород акти вируется водородом,источникомкотороговфагоцитеявляетсяНАДФ.Í+.Врезультате этого образуются перекись водорода и активные кислородн ые радикалы. Таким образом, роль активных форм кислорода состоит в пов ышении бактерициднойспособностифагоцитов(схема2).

Схема 2

«Респираторный взрыв» при воспалнении

99

Становится понятным, что наследственная или приобретенн ая недостаточность защитных систем лейкоцитов, как и действ ие флогогенных факторов на фоне лейкопении, обычно сопровождается макси мальным развитиемвоспаления.Этосопровождаетсяразвитиемвяло текущегопроцесса (хронизацией воспаления), что снижает его защитно-приспос обительную функцию. Например, при агранулоцитозе (резкая лейкопения за счет гранулоцитов), воспаление проявляется развитием в тканях у пациентов язвенно-некротических процессов при минимальных воспал ительных изменениях,чтообычносопровождаетсявысокойлетальнос тью.

Выходящие в ткани моноциты (тканевые макрофаги) обладают бактерицидными факторами, сходными с нейтрофильными. Но о ни играют роль в фагоцитозе преимущественно погибших клеток (в том числе тех же нейтрофилов). Кроме того, они выделяют цитокины и некоторы е белки, способные «гасить» интенсивность воспалительных измене ний и тем самым индуцироватьзавершающийэтапвоспаления–пролифераци юирепарацию. Отметим также, что макрофаги выделяют такие цитокины, кот орые стимулируют реакцию лимфоцитов на антигены, а также митог ены, индуцирующие пролиферацию фибробластов.

7. Пролиферация и завершение процесс воспаления

Стадияпролиферациипривоспалениихарактеризуетсяуси лениемделения клетоксоединительнойткани.Какужеотмечалось,пролифер ацияэтихклеток обнаруживается уже на ранних этапах воспаления и достига ет максимума по мере очищения очага. В фазу альтерации она ограничивает и збыточное распространениеповреждения.Вфазусосудистыхрасстрой ств–ограничивает распространение очага воспаления, а далее – замещает и во сполняет дефект ткани.Источникомпроцессовпролиферацииявляютсяклетк исоединительной тканиипаренхимыорганов.

Непосредственно пролиферации предшествует выход в очаг воспаления фибриногена и образование фибрина, которые образуют матр ицу для последующего гистогенеза. Затем в структуре этой фибрино вой сеточки быстрораспределяютсяфибробласты,появляютсякапилляр ы.Этипроцессы проходят под контролем местных и общих факторов, которые могут как стимулировать,такитормозитьпролиферацию.Кактиватора мразмножения фибробластовотносятспецифическиебелки,источникамик оторыхмогутбыть разные клетки. Активированные тромбоциты выделяют тромб оцитарный факторроста.Онтакжеможетсекретироватьсяэндотелиаль нымиклеткамии самими фибробластами. В лимфоцитах также образуется пепт ид, стимулирующийсоединительнуюткань,авмоноцитахИЛ-1.Сти мулирующее влияние оказывает фактор роста фибробластов гипофиза, а в печени – соматомедин.

Размножение клеток в необходимых масштабах определяетс я не только стимуляторами,ноингибиторамипролиферации,примеромко торыхявляются

100