Ярилин - Иммунология

иммунодефицитов сводится преимущественно к выключению защиты от разных типов патогенов — внеклеточных и внутриклеточных. Очевидно, что преимущественное поражение В-клеточного звена иммунной защиты, а также факторов комплемента приводит к ослаблению защиты в первую очередь от внеклеточных патогенов и их токcинов; повреждение CD4+ Т-кле- ток и их Th1-субпопуляции — к нарушенннию защиты от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах; поражение CD8+ Т-и NK-клеток — к нарушению защиты от внутриклеточных патогенов, интегрированных в геном или локализованных в цитозоле. Нарушение факторов врожденного иммунитета, связанных с фагоцитозом и факторами бактерицидности, затрагивает защиту преимущественно против патогенов двух первых типов.

Клинический анализ показывает, что при первичных иммунодефицитах, помимо классических патогенов, в качестве причины инфекционных процессов часто выступают «оппортунистические агенты» — Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус и другие патогены. Чаще всего инфекционные агенты поражают области максимального контакта с ними — слизистые оболочки и кожу. На первом месте среди поражаемых органов стоит респираторный тракт — его бронхиально-легочный отдел (бронхиты, пневмонии) и ЛОР-органы. Затем следуют ротовая полость, кожа и ее производные (ногти и т.д.). Достаточно часто страдает пищеварительный тракт (энтериты), однако в ряде случае это обусловлено прямым следствием генетического дефекта иммунной системы, проявляющегося в ее кишечном отделе. Поражение инфекционными агентами проявляется практически у всех больных с первичными иммунодефицитами (по разным данным, в 75–100%). Значительно реже наблюдают крайнее проявление инфекционных заболеваний — септицемию (до 30% при синдроме Вискотта–Олдрича).

Значительно реже при первичных иммунодефицитах проявляются аутоиммунные процессы в форме полиэндокринопатий, волчаночного васкулита, синдрома Шегрена, ревматоидных поражений, аутоиммунного гепатита. В большинстве случаев эта симптоматика проявляется как следствие дефекта развития регуляторных клеток, а также селекции тимоцитов. При IPEX-, APECED- и X-сцепленном лимфопролиферативном синдромах аутоиммунная симптоматика становится основной.

Аллергическая патология более редка. Обычно она связана с усиленной экспрессией факторов, участвующих в патогенезе аллергии немедленного типа (например, при гипер-IgE-синдроме) или со снятием сдерживающих факторов (при IPEX-синдроме). В других случаях (синдром Вискотта– Олдрича) природа проявления аллергии не выяснена.

При некоторых первичных иммундефицитах, особенно с преобладающим поражением клеточного иммунитета, повышена частота развития злокачественных новообразований, прежде всего лимфом. Наиболее высока частота развития злокачественных опухолей при атаксии-телеангиоэкта- зии, что обусловлено ослаблением молекулярного надзора за генетическими нарушениями, часто приводящими к опухолевой трансформации клеток. При этом иммунодефиците частота опухолей достигает 10–20% и проявляется практически исключительно в форме лимфом и миелопролиферативных заболеваний. Обращает на себя внимание высокая частота Т-клеточного лимфолейкоза, в развитии которого участвуют хромосомные

перестройки (см. раздел 4.6.2). Значительное повышение частоты опухолей лимфоретикулярного генеза наблюдают при синдроме Вискотта–Олдрича (15%) и Х-сцепленной агаммаглобулинемии Бруттона (6%).

Первичные иммунодефициты — тяжелые заболевания, которые без адекватного лечения приводят к гибели (обычно вследствие инфекционных поражений, реже — опухолей) в возрасте до 20 лет. При особотяжелых формах иммунодефицитов, например, ТКИН, летальный исход наблюдают на первом году жизни. Хотя лечение, используемое в настоящее время, далеко от совершенства, его применение обусловливает существенное удлинение срока жизни пациента (нередко дольше 20 лет). Лечение включает применение 2 основных средств — антибиотиков и иммуноглобулина для внутривенного введения. Антибиотики защищают от развития инфекционных заболеваний. Внутривенный иммуноглобулин содержит естественные антитела, действие которых не всегда понятно, но в целом их рассматривают как факторы заместительной терапии. Более радикальной считают заместительную терапию пересадкой аллогенного костного мозга, однако она несет опасность развития болезни «трансплантат против хозяина» или отторжения чужеродных клеток. Наиболее адекватным средством лечения первичных иммунодефицитов могла бы стать генотерапия. Ее суть сводится к трансфекции недостающего гена в аутологичные клетки костного мозга с последующей их подсадкой. Несмотря на ясность и принципиальную выполнимость данного подхода, он не нашел достаточно широкого применения не только в связи с высокой стоимостью, но и в связи с возможностью развития непредвиденных побочных эффектов, обусловленных самой технологией трансфекции генов. Этот подход успешно использовали для лечения дефицита аденозиндезаминазы.

4.7.1.4. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением врожденного иммунитета (табл. 4.18)

Хроническая гранулематозная болезнь

Наследственное заболевание, обусловленное дефектом генов NADPH-окси- дазы (Phox). Описаны мутации генов, кодирующих 4 субъединицы NADPHоксидазы — gp91, p22, p47, p67. Две трети описанных мутаций затрагивают сцепленный с Х-хромосомой ген CYBB, кодирующий основной компонент Phox — gp91 (флавицитохром b558). Мутации в этот ген ведут к развитию Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни. Остальные варианты хронической гранулематозной болезни — аутосомно-рецессивные.

Основное проявление заболевания — нарушение (полное или частичное) образования активных форм кислорода и, вследствие этого, ослабление бактерицидной активности фагоцитов, приводящее к сохранению жизнеспособности фагоцитированных патогенов. Клинически синдром проявляется на первом году жизни тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. В первую очередь поражаются органы, контактирующие с внешней средой — легкие, органы пищеварения, кожа, а также дренирующие их лимфоузлы. Позже вследствие гематогенного распространения патогенов поражаются печень, мозг, кости, почки. Часто возбудителями при таких заболеваниях служат грамположительные бактерии: Streptococcus aureus, Aspergillus, Escherichia сoli.

656 Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

Таблица 4.18. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему врожденного иммунитета

*В скобках — хромосома, в которой локализован деректный ген.

Воснове иммунодиагностики хронической гранулематозной болезни лежит идентификация продуктов кислородного взрыва. Для этого используют NBT-тест (оценка восстановления красителя нитросинего тетразолия), хемилюминесцентное определение активных форм кислорода и цитометрическое определении внутриклеточной перекиси водорода (по индукции образования флуоресцирующего метаболита дихлорфлюоресцеиндиацетата).

Синдромы, связанные с дефектами адгезии лейкоцитов

Leukocyte adhesion deficiency (LAD) — редкие аутосомно-рецессивные синдромы. Известно 3 их разновидности:

–LAD-I-синдром вызван генетически обусловленным дефектом экспрессии CD18 (β2-цепи интегринов);

–LAD-II-синдром — результат нарушения экспрессии CD15s (рецептора L-селектина — сиалированной молекулы Льюисх — sLex);

–LAD-III-синдром — нарушение аттракции лейкоцитов и активации их интегринов, вследствие дефекта G-белка, связанного с хемокиновыми рецепторами.

При LAD-I-синдроме вследствие дефекта или отсутствия β2-интегринов (молекула CD18 является для них общей β-цепью) нарушается транссосудистая миграция лейкоцитов, обусловленная прочным прикреплением мигрирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов при помощи молекул LFA-1 (CD11a/CD18) и ICAM-1 (см. раздел 2.3.1.2). При синдроме LAD-II нарушена предшествующая стадия того же процесса — перекатывание лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, обусловленное взаимодействием L-селектина лейкоцита с его рецептором — молекулой sLex, утрачиваемой вследствие мутации. При синдроме LADIII нарушен второй этап трансмиграции, прояв-

ляющийся «активацией» интегринов лейкоцитов под влиянием хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками. Во всех трех случаях основной результат генетических нарушений — дефект миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Сильнее всего проявляется нарушение миграции нейтрофилов, участие которых в остром локальном воспалении критично для его успешного развития. Дефекты адгезии проявляются развитием хронических бактериальных и грибковых инфекционных заболеваний, не сопровождающихся образованием гноя. При синдроме LADII выявляют задержку умственного развития больных.

Синдром Чедиака–Хигаси (Chediak–Higashi)

Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи. Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах, CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.

Идентифицирован ген CHS/Beige, мутации которого ответственны за развитие данного синдрома, а мутации его гомологов — за развитие патологии у мышей beige и алеутских норок. Ген кодирует белок, обеспечивающий транспорт секреторных везикул. Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.

В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальными гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу). Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака–Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках иммунной системы.

Дефекты миелопероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

Следствие этих нарушений — снижение образования активных форм кислорода и внутриклеточного киллинга бактерий из-за нарушения функций названных ферментов.

Описано еще несколько очень редких синдромов, затрагивающих фагоциты и их функции: синдром Грисчелли (дефект секреторных лизосом, их дегрануляции и опосредуемого ими цитолитического действия), синдром Германски–Пудлак (дефект секреторных гранул и тромбоцитов), синдром Швахмана–Диаманд (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), синдром Барта (нейтропения).

Дефекты в NF-κB-зависимого пути

Киназа IKKγ — ключевой фермент, фосфорилирующий ингибитор IκB, что подготавливает его к расщеплению (см. раздел 2.2.4). После этого освобожденный транскрипционный фактор NF-κB перемещается в ядро и

включает экспрессию провоспалительных генов. Мутация в гене киназы IKKγ приводит к развитию Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA), характеризующейся отсутствием волос, зубов и потовых желез. Развивается также тяжелый иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми повторяющимися инфекциями. К аналогичным последствиям приводят мутации в гене ингибитора IκB.

Cерин/треониновая киназа IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) передает сигнал от мембранных TLR через адаптор TRAF к транскрипционному фактору NF-κB (см. раздел 2.2.4). Единичные замены в гене IRAK ведут к развитию тяжелого иммунодефицита, характеризующегося частыми инфекционными процессами, вызванными грамположительными бактериями.

Наследственные дефициты компонентов комплемента

Эта группа наследственных заболеваний охватывает дефекты практически всех компонентов классического и альтернативного путей активации комплемента —компонентов С1, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 факторов В и D. В симптоматике патологии, затрагивающей ранние компоненты комплемента (С1, С2, С4), особенно C1q, преобладают проявления волчаночного синдрома разной степени выраженности. Это обусловлено нарушением элиминации иммунных комплексов, их отложением в сосудах и тканевых мембранах с развитием воспалительной патологии, включая васкулиты и нефриты. Дефекты более поздних компонентов комплемента (начиная с С5) проявляются в ослаблении резистентности к внеклеточным патогенам, особенно нейссериям. Дефект С9 не имеет клинических проявлений. Чувствительность к нейссериям возрастает также при дефектах компонентов альтернативного пути. Дефицит С3 соединяет в себе все перечисленные нарушения.

Дефицит ингибитора С1q-компонента комплемента (наследственный ангионевротический отек)

Наследственное заболевание, обусловленное мутациями аутосомного гена C1INH. C1INH контролирует активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Кроме того, C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина. Наконец, C1INH ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышенной сосудистой проницаемости. Все точки приложения действия C1INH имеют отношение к сдерживанию развития отека.

Ангионевротический отек — местный феномен, часто запускаемый травмой, при которой происходит активация фактора XII, прекалликреина, и кининогена. Накапливается калликреин, который способствует образованию плазмина и брадикинина. Последний служит главным медиатором отека. Он взаимодействует с рецептором B2-R, что вызывает повышение проницаемости сосуда. Таким образом, в развитии ангионевротического отека участвуют три системы: кининовая, фибринолитическая и система комплемента. Основная роль C1INH состоит в сдерживании активности калликреина.

Клинически заболевание проявляется развитием отека (особенно опасен отек гортани), возникающего непредсказуемо и спонтанно. Заболевание может не проявляться в течение нескольких лет после рождения и иногда

первой манифестацией служит реакция, клинически не отличимая от анафилактической, но не поддающаяся лечению глюкокортикоидами и блокаторами H1-рецепторов гистамина.

4.7.1.5. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением адаптивного иммунитета (табл. 4.19)

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН, Severe combined immune deficiency — SCID). Комбинированные иммунодефициты характеризуются отсутствием Т-клеток и сильными нарушениями адаптивного иммунитета. Для больных ТКИН характерна ранняя клиническая манифестация заболевания, практически в первые недели жизни ребенка. Характерные признаки — упорная диарея, нарушение всасывания в кишечнике, прогрессирующее поражение бронхо-легочного аппарата, гнойные инфекционные заболевания кожи и слизистых оболочек. Лимфоидная ткань недоразвита. Возбудителями инфекционных заболеваний чаще всего являются условно-патогенные бактерии, грибы, вирусы, простейшие. Заболевание может проявиться после вакцинации БЦЖ в виде локальной или генерализованной БЦЖ-инфекции. При оценке иммунного статуса выявляют лимфоцитопению, снижение содержания и функциональной активности Т-клеток, гипогаммаглобулинемию.

Таблица 4.19. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему адаптивного иммунитета