Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
414
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.18 Mб
Скачать

4.7. Иммунодефициты

653

 

 

Таблица 4.17. Клинические проявления недостаточности иммунитета при наиболее распространенных первичных иммунодефицитах

Проявление

Первичные иммунодефициты

 

 

Поражение респира-

У всех больных при общей вариабельной иммунной

торного тракта

недостаточности, гипер-IgM-синдроме, агаммаглобули-

 

немии Бруттона; у большинства больных при синдроме

 

Вискотта–Олдрича, атаксии-телеангиоэктазии, селектив-

 

ном дефиците IgA, гипер-IgE-синдроме

 

 

Поражение

У всех больных — при общей вариабельной иммунной недо-

ЛОР-органов

статочности; у большинства больных — при агаммаглобули-

 

немии Бруттона, гипер-IgM-синдроме, атаксии-телеангио-

 

эктазии, синдроме Вискотта–Олдрича, гипер-IgE-синдроме

 

 

Поражение кожи

У всех больных — при гипер-IgE-синдроме;

 

у большинства больных — при синдроме Вискотта–

 

Олдрича, хронической гранулематозной болезни, гипер-

 

IgM-синдроме, агаммаглобулинемии Бруттона

 

 

Поражение пищева-

У большинства больных при синдроме Вискотта–Олдрича;

рительного тракта

у 20–40% — при гипер-IgM-синдроме, агаммаглобулине-

 

мии Бруттона, общей вариабельной иммунной недостаточ-

 

ности, атаксии-телеангиоэктазии

 

 

Изменения лимфоид-

Гиперплазия — при хронической гранулематозной болез-

ных органов

ни, синдроме Вискотта–Олдрича, гипер-IgM-синдроме;

 

гипоплазия — при общей вариабельной иммунной недо-

 

статочности, агаммаглобулинемии Бруттона

 

 

Аутоиммунная пато-

В 20–50% случаев — при агаммаглобулинемии Бруттона,

логия

общей вариабельной иммунной недостаточности, гипер-

 

IgM-синдроме, селективном дефиците IgA

 

 

Аллергия

У всех больных — при гипер-IgE-синдроме, синдроме

 

Вискотта–Олдрича;

 

в 6–23% случаев — при селективном дефиците IgA, агам-

 

маглобулинемии Бруттона, гипер-IgM-синдроме, общей

 

вариабельной иммунной недостаточности

 

 

Злокачественные

В 6–20% случаев — при атаксии-телеангиоэктазии, синд-

опухоли

роме Вискотта–Олдрича, агаммаглобулинемии Бруттона

 

 

Он имеет проявления, существенно различающиеся по вкладу в клиническую картину заболеваний:

рецидивирующее инфекционное поражение, затрагивающее преимущественно барьерные ткани;

аутоиммунная патология;

аллергические проявления;

злокачественные (в основном лимфопролифератвиные) новообразования;

изменения со стороны лимфоидных и кроветворных органов. Основное и наиболее универсальное клиническое проявление имму-

нодефицитов — ослабление резистентности к патогенам, реализующееся в виде инфекционных процессов, преимущественно затрагивающих барьерные ткани — слизистые оболочки и кожу. Наблюдаемое разнообразие клиники

654

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

иммунодефицитов сводится преимущественно к выключению защиты от разных типов патогенов — внеклеточных и внутриклеточных. Очевидно, что преимущественное поражение В-клеточного звена иммунной защиты, а также факторов комплемента приводит к ослаблению защиты в первую очередь от внеклеточных патогенов и их токcинов; повреждение CD4+ Т-кле- ток и их Th1-субпопуляции — к нарушенннию защиты от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах; поражение CD8+ Т-и NK-клеток — к нарушению защиты от внутриклеточных патогенов, интегрированных в геном или локализованных в цитозоле. Нарушение факторов врожденного иммунитета, связанных с фагоцитозом и факторами бактерицидности, затрагивает защиту преимущественно против патогенов двух первых типов.

Клинический анализ показывает, что при первичных иммунодефицитах, помимо классических патогенов, в качестве причины инфекционных процессов часто выступают «оппортунистические агенты» — Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус и другие патогены. Чаще всего инфекционные агенты поражают области максимального контакта с ними — слизистые оболочки и кожу. На первом месте среди поражаемых органов стоит респираторный тракт — его бронхиально-легочный отдел (бронхиты, пневмонии) и ЛОР-органы. Затем следуют ротовая полость, кожа и ее производные (ногти и т.д.). Достаточно часто страдает пищеварительный тракт (энтериты), однако в ряде случае это обусловлено прямым следствием генетического дефекта иммунной системы, проявляющегося в ее кишечном отделе. Поражение инфекционными агентами проявляется практически у всех больных с первичными иммунодефицитами (по разным данным, в 75–100%). Значительно реже наблюдают крайнее проявление инфекционных заболеваний — септицемию (до 30% при синдроме Вискотта–Олдрича).

Значительно реже при первичных иммунодефицитах проявляются аутоиммунные процессы в форме полиэндокринопатий, волчаночного васкулита, синдрома Шегрена, ревматоидных поражений, аутоиммунного гепатита. В большинстве случаев эта симптоматика проявляется как следствие дефекта развития регуляторных клеток, а также селекции тимоцитов. При IPEX-, APECED- и X-сцепленном лимфопролиферативном синдромах аутоиммунная симптоматика становится основной.

Аллергическая патология более редка. Обычно она связана с усиленной экспрессией факторов, участвующих в патогенезе аллергии немедленного типа (например, при гипер-IgE-синдроме) или со снятием сдерживающих факторов (при IPEX-синдроме). В других случаях (синдром Вискотта– Олдрича) природа проявления аллергии не выяснена.

При некоторых первичных иммундефицитах, особенно с преобладающим поражением клеточного иммунитета, повышена частота развития злокачественных новообразований, прежде всего лимфом. Наиболее высока частота развития злокачественных опухолей при атаксии-телеангиоэкта- зии, что обусловлено ослаблением молекулярного надзора за генетическими нарушениями, часто приводящими к опухолевой трансформации клеток. При этом иммунодефиците частота опухолей достигает 10–20% и проявляется практически исключительно в форме лимфом и миелопролиферативных заболеваний. Обращает на себя внимание высокая частота Т-клеточного лимфолейкоза, в развитии которого участвуют хромосомные

4.7. Иммунодефициты

655

 

 

перестройки (см. раздел 4.6.2). Значительное повышение частоты опухолей лимфоретикулярного генеза наблюдают при синдроме Вискотта–Олдрича (15%) и Х-сцепленной агаммаглобулинемии Бруттона (6%).

Первичные иммунодефициты — тяжелые заболевания, которые без адекватного лечения приводят к гибели (обычно вследствие инфекционных поражений, реже — опухолей) в возрасте до 20 лет. При особотяжелых формах иммунодефицитов, например, ТКИН, летальный исход наблюдают на первом году жизни. Хотя лечение, используемое в настоящее время, далеко от совершенства, его применение обусловливает существенное удлинение срока жизни пациента (нередко дольше 20 лет). Лечение включает применение 2 основных средств — антибиотиков и иммуноглобулина для внутривенного введения. Антибиотики защищают от развития инфекционных заболеваний. Внутривенный иммуноглобулин содержит естественные антитела, действие которых не всегда понятно, но в целом их рассматривают как факторы заместительной терапии. Более радикальной считают заместительную терапию пересадкой аллогенного костного мозга, однако она несет опасность развития болезни «трансплантат против хозяина» или отторжения чужеродных клеток. Наиболее адекватным средством лечения первичных иммунодефицитов могла бы стать генотерапия. Ее суть сводится к трансфекции недостающего гена в аутологичные клетки костного мозга с последующей их подсадкой. Несмотря на ясность и принципиальную выполнимость данного подхода, он не нашел достаточно широкого применения не только в связи с высокой стоимостью, но и в связи с возможностью развития непредвиденных побочных эффектов, обусловленных самой технологией трансфекции генов. Этот подход успешно использовали для лечения дефицита аденозиндезаминазы.

4.7.1.4. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением врожденного иммунитета (табл. 4.18)

Хроническая гранулематозная болезнь

Наследственное заболевание, обусловленное дефектом генов NADPH-окси- дазы (Phox). Описаны мутации генов, кодирующих 4 субъединицы NADPHоксидазы — gp91, p22, p47, p67. Две трети описанных мутаций затрагивают сцепленный с Х-хромосомой ген CYBB, кодирующий основной компонент Phox — gp91 (флавицитохром b558). Мутации в этот ген ведут к развитию Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни. Остальные варианты хронической гранулематозной болезни — аутосомно-рецессивные.

Основное проявление заболевания — нарушение (полное или частичное) образования активных форм кислорода и, вследствие этого, ослабление бактерицидной активности фагоцитов, приводящее к сохранению жизнеспособности фагоцитированных патогенов. Клинически синдром проявляется на первом году жизни тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. В первую очередь поражаются органы, контактирующие с внешней средой — легкие, органы пищеварения, кожа, а также дренирующие их лимфоузлы. Позже вследствие гематогенного распространения патогенов поражаются печень, мозг, кости, почки. Часто возбудителями при таких заболеваниях служат грамположительные бактерии: Streptococcus aureus, Aspergillus, Escherichia сoli.

656 Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

Таблица 4.18. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему врожденного иммунитета

Название

Локализация

Природа

Проявления

 

дефекта

дефекта

 

 

 

 

 

 

Дефекты клеток врожденного иммунитета

 

 

 

 

 

Хроническая

CYBB (Хр21) и др.

Дефект CYBB

Тяжелые реци-

гранулематозная

(6q, 1q, 7q)

(Phox-gp91).

дивирующие

болезнь

 

Дефекты генов,

инфекционные

 

 

кодирующих Phox

заболевания с

 

 

p22, p47и p67

формированием

 

 

Нарушение обра-

гранулем

 

 

зования NADPH-

 

 

 

оксидазы

 

 

 

 

 

Дефекты адгезии

LADI — CD18 (22q);

Дефект CD18

Нарушение мигра-

лейкоцитов (LAD)

LADII — SLEX;

Дефект CD15s (sLex)

ции лейкоцитов.

 

LADIII — GCPR

Дефект рецептора

Рецидивирующие

 

 

GCPR

гнойные заболе-

 

 

 

вания

 

 

 

 

Синдром Чедиак–

СНS/Beige

Мутации гена СНS/

Рецидивирующие

Хигаши

 

Beige. Нарушение

бактериальные

 

 

транспорта секре-

инфекционные

 

 

торных гранул

заболевания

 

 

 

 

Дефицит миелопе-

MPO (17q)

Дефицит мие-

Рецидивирующие

роксидазы

 

лопероксидазы.

бактериальные

 

 

Нарушен киллинг

инфекционные

 

 

бактерий

заболевания

 

 

 

 

Дефицит глюкоза-

G6PD (Х)

Дефицит глюкоза-

Рецидивирующие

6-фосфатдегидро-

 

6-фосфат дегидро-

инфекционные

геназы

 

геназы. Нарушен

заболевания.

 

 

киллинг бактерий

Анемия

 

 

 

 

Дефицит киназы

IKKG

Дефект IKKγ.

Рецидивирующие

IKKγ

 

Нарушение образо-

бактериальные

 

 

вания фактора

инфекционные

 

 

NF-κB и форми-

заболевания

 

 

рования воспали-

 

 

 

тельного ответа

 

 

 

 

 

Дефицит фактора

IRAK1 (X)

Дефект сигнально-

Рецидивирующие

IRAK

 

го фактора IRAK,

бактериальные

 

 

нарушение образо-

инфекционные

 

 

вания NF-κB

заболевания

 

 

 

 

 

Дефекты системы комплемента

 

 

 

 

 

Дефицит C1q

C1q (1)

Нарушение акти-

Волчаночный

Дефицит C1r

C1r (12)

вации комплемента

синдром

Дефицит C4

C4 (6)

по классическому

 

Дефицит C2

C2 (6)

пути

 

 

 

 

 

Дефицит С3

C3 (19)

Нарушение всех

Пиогенные инфек-

 

 

путей активации

ции, иммунокомп-

 

 

комплемента

лексная патология

 

 

 

 

4.7. Иммунодефициты

 

 

657

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 4.18

 

 

 

 

 

Название

 

Локализация

Природа дефекта

Проявления

 

 

дефекта

 

 

 

 

 

 

 

Дефицит С5.

 

C5 (9).

Нарушение сборки

Волчаночный

Дефицит С6.

 

C6 (5).

мембраноатакую-

синдром.

Дефицит С7.

 

C7 (5).

щего комплекса

Нейссериальая

Дефицит С8α, β

 

C8 (1)

 

инфекция

 

 

 

 

 

Дефицит

 

FB (6p).

Нарушение аль-

Нейссериальная

фактора D.

 

FD (Х)

тернативного пути

инфекция

Дефицит пропер-

 

 

комплемента

 

дина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дефицит фактора I.

 

FI (4)

Нарушение рас-

Рецидивирующие

Дефицит факто-

 

FH (1)

щепления С3 и

пиогенные инфек-

ра Н

 

 

контроля компле-

ционные заболе-

 

 

 

мента

вания

 

 

 

 

 

Дефект С1inh

 

С1inh (11)

Нарушение

Врожденный

 

 

 

ингибитора С1s.

ангионевротичес-

 

 

 

Накопление кал-

кий отек

 

 

 

ликреина

 

 

 

 

 

 

*В скобках — хромосома, в которой локализован деректный ген.

Воснове иммунодиагностики хронической гранулематозной болезни лежит идентификация продуктов кислородного взрыва. Для этого используют NBT-тест (оценка восстановления красителя нитросинего тетразолия), хемилюминесцентное определение активных форм кислорода и цитометрическое определении внутриклеточной перекиси водорода (по индукции образования флуоресцирующего метаболита дихлорфлюоресцеиндиацетата).

Синдромы, связанные с дефектами адгезии лейкоцитов

Leukocyte adhesion deficiency (LAD) — редкие аутосомно-рецессивные синдромы. Известно 3 их разновидности:

LAD-I-синдром вызван генетически обусловленным дефектом экспрессии CD18 (β2-цепи интегринов);

LAD-II-синдром — результат нарушения экспрессии CD15s (рецептора L-селектина — сиалированной молекулы Льюисх — sLex);

LAD-III-синдром — нарушение аттракции лейкоцитов и активации их интегринов, вследствие дефекта G-белка, связанного с хемокиновыми рецепторами.

При LAD-I-синдроме вследствие дефекта или отсутствия β2-интегринов (молекула CD18 является для них общей β-цепью) нарушается транссосудистая миграция лейкоцитов, обусловленная прочным прикреплением мигрирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов при помощи молекул LFA-1 (CD11a/CD18) и ICAM-1 (см. раздел 2.3.1.2). При синдроме LAD-II нарушена предшествующая стадия того же процесса — перекатывание лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, обусловленное взаимодействием L-селектина лейкоцита с его рецептором — молекулой sLex, утрачиваемой вследствие мутации. При синдроме LADIII нарушен второй этап трансмиграции, прояв-

658

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

ляющийся «активацией» интегринов лейкоцитов под влиянием хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками. Во всех трех случаях основной результат генетических нарушений — дефект миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Сильнее всего проявляется нарушение миграции нейтрофилов, участие которых в остром локальном воспалении критично для его успешного развития. Дефекты адгезии проявляются развитием хронических бактериальных и грибковых инфекционных заболеваний, не сопровождающихся образованием гноя. При синдроме LADII выявляют задержку умственного развития больных.

Синдром Чедиака–Хигаси (Chediak–Higashi)

Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи. Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах, CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.

Идентифицирован ген CHS/Beige, мутации которого ответственны за развитие данного синдрома, а мутации его гомологов — за развитие патологии у мышей beige и алеутских норок. Ген кодирует белок, обеспечивающий транспорт секреторных везикул. Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.

В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальными гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу). Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака–Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках иммунной системы.

Дефекты миелопероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

Следствие этих нарушений — снижение образования активных форм кислорода и внутриклеточного киллинга бактерий из-за нарушения функций названных ферментов.

Описано еще несколько очень редких синдромов, затрагивающих фагоциты и их функции: синдром Грисчелли (дефект секреторных лизосом, их дегрануляции и опосредуемого ими цитолитического действия), синдром Германски–Пудлак (дефект секреторных гранул и тромбоцитов), синдром Швахмана–Диаманд (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), синдром Барта (нейтропения).

Дефекты в NF-κB-зависимого пути

Киназа IKKγ — ключевой фермент, фосфорилирующий ингибитор IκB, что подготавливает его к расщеплению (см. раздел 2.2.4). После этого освобожденный транскрипционный фактор NF-κB перемещается в ядро и

4.7. Иммунодефициты

659

 

 

включает экспрессию провоспалительных генов. Мутация в гене киназы IKKγ приводит к развитию Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA), характеризующейся отсутствием волос, зубов и потовых желез. Развивается также тяжелый иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми повторяющимися инфекциями. К аналогичным последствиям приводят мутации в гене ингибитора IκB.

Cерин/треониновая киназа IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) передает сигнал от мембранных TLR через адаптор TRAF к транскрипционному фактору NF-κB (см. раздел 2.2.4). Единичные замены в гене IRAK ведут к развитию тяжелого иммунодефицита, характеризующегося частыми инфекционными процессами, вызванными грамположительными бактериями.

Наследственные дефициты компонентов комплемента

Эта группа наследственных заболеваний охватывает дефекты практически всех компонентов классического и альтернативного путей активации комплемента —компонентов С1, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 факторов В и D. В симптоматике патологии, затрагивающей ранние компоненты комплемента (С1, С2, С4), особенно C1q, преобладают проявления волчаночного синдрома разной степени выраженности. Это обусловлено нарушением элиминации иммунных комплексов, их отложением в сосудах и тканевых мембранах с развитием воспалительной патологии, включая васкулиты и нефриты. Дефекты более поздних компонентов комплемента (начиная с С5) проявляются в ослаблении резистентности к внеклеточным патогенам, особенно нейссериям. Дефект С9 не имеет клинических проявлений. Чувствительность к нейссериям возрастает также при дефектах компонентов альтернативного пути. Дефицит С3 соединяет в себе все перечисленные нарушения.

Дефицит ингибитора С1q-компонента комплемента (наследственный ангионевротический отек)

Наследственное заболевание, обусловленное мутациями аутосомного гена C1INH. C1INH контролирует активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Кроме того, C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина. Наконец, C1INH ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышенной сосудистой проницаемости. Все точки приложения действия C1INH имеют отношение к сдерживанию развития отека.

Ангионевротический отек — местный феномен, часто запускаемый травмой, при которой происходит активация фактора XII, прекалликреина, и кининогена. Накапливается калликреин, который способствует образованию плазмина и брадикинина. Последний служит главным медиатором отека. Он взаимодействует с рецептором B2-R, что вызывает повышение проницаемости сосуда. Таким образом, в развитии ангионевротического отека участвуют три системы: кининовая, фибринолитическая и система комплемента. Основная роль C1INH состоит в сдерживании активности калликреина.

Клинически заболевание проявляется развитием отека (особенно опасен отек гортани), возникающего непредсказуемо и спонтанно. Заболевание может не проявляться в течение нескольких лет после рождения и иногда

660

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

первой манифестацией служит реакция, клинически не отличимая от анафилактической, но не поддающаяся лечению глюкокортикоидами и блокаторами H1-рецепторов гистамина.

4.7.1.5. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением адаптивного иммунитета (табл. 4.19)

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН, Severe combined immune deficiency — SCID). Комбинированные иммунодефициты характеризуются отсутствием Т-клеток и сильными нарушениями адаптивного иммунитета. Для больных ТКИН характерна ранняя клиническая манифестация заболевания, практически в первые недели жизни ребенка. Характерные признаки — упорная диарея, нарушение всасывания в кишечнике, прогрессирующее поражение бронхо-легочного аппарата, гнойные инфекционные заболевания кожи и слизистых оболочек. Лимфоидная ткань недоразвита. Возбудителями инфекционных заболеваний чаще всего являются условно-патогенные бактерии, грибы, вирусы, простейшие. Заболевание может проявиться после вакцинации БЦЖ в виде локальной или генерализованной БЦЖ-инфекции. При оценке иммунного статуса выявляют лимфоцитопению, снижение содержания и функциональной активности Т-клеток, гипогаммаглобулинемию.

Таблица 4.19. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему адаптивного иммунитета

Название

Ген

Природа

Иммунологические

 

(хромосома)

дефекта

проявления

 

 

 

 

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

 

 

 

 

Х-сцепленная

γ(с) (Хq)

Отсутствие γ(с)-цепи,

Формула: Т- В+ NK-.

тяжелая комбини-

 

общей для рецепторов

Отсутствие всех видов

рованная иммунная

 

IL-7, IL-2 и ряда дру-

иммунной защиты,

недостаточность

 

гих цитокинов. Гибель

связанной с Т- и

(дефицит γ (с)-цепи)

 

развивающихся Т- и

NK-клетками

 

 

NK-клеток при перехо-

 

 

 

де на стадию DN2

 

 

 

 

 

Дефицит тирозин-

JAK3

Jak3 передает сигнал

То же

киназы Jak3

 

от γ(с). Последствия

 

 

 

дефицита те же

 

 

 

 

 

Дефицит α-цепи

IL7RA

Нарушение функцио-

Формула: Т- В+ NK-.

рецептора IL-7

 

нирования рецептора

Проявления практи-

 

 

для IL-7, ответствен-

чески те же, что при

 

 

ного за раннее разви-

Х-сцепленной тяжелой

 

 

тие Т- и NK-клеток

комбинированной

 

 

 

иммунной недостаточ-

 

 

 

ности

 

 

 

 

Дисгенезия тимуса

Не установ-

Вследствие гистоге-

Изменена структура

(синдром Незелоф)

лены

нетических дефектов

популяции Т-клеток,

 

 

нарушено развитие

уменьшено их число,

 

 

Т-клеток в тимусе

снижена функция

 

 

 

 

4.7. Иммунодефициты

 

661

 

 

 

 

 

 

 

Продолжение табл. 4.19

 

 

 

 

Название

Ген

Природа

Иммунологические

 

(хромосома)

дефекта

проявления

 

 

 

 

Дефицит RAG-1/

RAG1, RAG2

Не происходит пере-

Формула: Т- В- NK+.

RAG-2

 

стройки V-генов во

Практически не функ-

 

 

всех типах рецепторов.

ционирует адаптивный

 

 

Остановка развития

иммунитет

 

 

В-клеток на стадии

 

 

 

про-В, Т-клеток — на

 

 

 

стадии DN2

 

 

 

 

 

Синдром Оменна

Не установ-

Частичный дефект

Формула: Т± В+ NK-.

 

лены

реаранжировки

В наибольшей степени

 

 

V-генов антигенрас-

страдает развитие

 

 

познающих рецеп-

Th1-клеток, синтез

 

 

торов. Частичное

IFNγ и IL-2

 

 

нарушение развития

 

 

 

и функциональные

 

 

 

дефекты лифмоцитов

 

 

 

 

 

Дефицит

Не установ-

Нарушен процесс раз-

Формула: Т- В- NK+.

ДНК-зависимой

лены

решения «шпилек» при

Отсутствует адаптив-

протеинкиназы

 

перестроке V-генов.

ный иммунитет

 

 

Нарушено формирова-

 

 

 

ние всех типов зрелых

 

 

 

рецепторных генов

 

 

 

 

 

Дефициты CD3γ и

CD3G, CD3E

CD3γ и CD3ε состав-

Формула: Т- В+ NK+.

CD3ε

 

ляют часть комплекса

Снижено число и

 

 

СD3. При их отсутст-

ослаблена функция

 

 

вии нарушается экс-

Т-клеток

 

 

прессия рецепторного

 

 

 

комплекса TCR–CD3

 

 

 

на мембране и пере-

 

 

 

дача активационного

 

 

 

сигнала внутрь

 

 

 

Т-клетки

 

 

 

 

 

Дефицит молекул

CIITA,

В отсутствие молекул

Формула:

MHC-II

RFXNKRFX5,

MHC-II не происходит

Т (CD4- CD8+) B+ NK+.

 

RFXAP

дифференцировка и

Нарушены большинст-

 

 

селекция CD4+ Т-кле-

во проявлений адап-

 

 

ток и презентация им

тивного иммунитета

 

 

антигена. Поскольку

 

 

 

Т-хелперам принадле-

 

 

 

жит ключевая роль

 

 

 

в адаптивном имму-

 

 

 

нитете, нарушается

 

 

 

развитие практически

 

 

 

всех его ветвей

 

 

 

 

 

Дефицит CD4

CD4

Дефект корецептора

Формула:

 

 

CD4 нарушает функ-

Т (CD4- CD8+) B+ NK+.

 

 

ции Т-хелперов с теми

То же

 

 

же последствиями, как

 

 

 

при дефиците MHC-II

 

 

 

 

 

662

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

 

 

 

 

 

Продолжение табл. 4.19

 

 

 

 

Название

Ген

Природа

Иммунологические

 

(хромосома)

дефекта

проявления

 

 

 

 

Дефицит ТАР

TAP1, TAP2

ТАР отвечает за транс-

Формула: Т (CD4+ CD8-)

 

(6p)

порт пептидов из цито-

B+ NK+.

 

 

золя в эндоплазматичес-

Нарушен цитотокси-

 

 

кий ретикулум, где они

ческий Т-клеточный

 

 

встраиваются в молеку-

ответ

 

 

лу MHC-I. В условиях

 

 

 

дефицита ТАР полно-

 

 

 

ценные MHC-I не фор-

 

 

 

мируются и зависящие

 

 

 

от них CD8+ Т-клетки

 

 

 

не развиваются

 

 

 

 

 

Дефицит ZAP-70

ZAP70

Тирозинкиназа

Формула:

 

 

ZAP-70 участвует в пере-

Т (CD4- CD8+) B+ NK+.

 

 

даче активационных

То же

 

 

сигналов. Она важна

 

 

 

также для развития

 

 

 

CD8+ Т-клеток, дефицит

 

 

 

которых составляет ос-

 

 

 

нову данной патологии

 

 

 

 

 

Дефицит CD25

IL2RA

CD25 — α-цепь IL-2R,

Формула; Т± В+ NK+.

 

 

экспрессируемая на

Снижено содержание

 

 

ранних этапах разви-

Т-клеток и их функ-

 

 

тия Т-клеток, а также

ция. Аутоиммунные

 

 

на активированных и

процессы

 

 

регуляторных Т-клет-

 

 

 

ках. Дефицит CD25

 

 

 

приводит к возникно-

 

 

 

вению дефектов разви-

 

 

 

тия Т-клеток, особенно

 

 

 

регуляторных, и нару-

 

 

 

шению активации зре-

 

 

 

лых Т-лимфоцитов

 

 

 

 

 

Дефицит CD45

CD45

CD45 активирует

Формула: Т- В+ NK+.

 

 

киназу Lck, участву-

Снижена функцио-

 

 

ющую в запуске акти-

нальная активность

 

 

вационных сигналов

Т- и В-клеток

 

 

в лимфоциты. При

 

 

 

дефиците CD45 этот

 

 

 

процесс нарушен

 

 

 

 

 

Дефицит адено-

ADA (20q)

Аденозиндезаминаза

Формула : Т- В+ NK+.

зиндезаминазы

 

катализирует превраще-

Нарушены все звенья

(ADA)

 

ние аденозина и дезок-

адаптивного имму-

 

 

сиаденозина в ино-

нитета, зависящие от

 

 

зин и дезоксиинозин.

Т-клеток

 

 

Накопление аденозина и

 

 

 

дезоксиаденозина при-

 

 

 

водит к гибели тимо-

 

 

 

цитов. Формируется

 

 

 

дефицит Т-клеток