Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
412
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.18 Mб
Скачать

4.6. Опухоли иммунной системы — лимфопролиферативные...

643

 

 

 

Нормальное состояние

Транслокация

 

Хромосома 8 Хромосома 14

Хромосома 8 Хромосома 14

 

Ген Myc Ген Igh

Рис. 4.41. Хромосомная перестройка, ассоциированная с лимфомой Беркита. Транслокация приводит к сближению генов Myc и Igh, что сказывается на экспрессии гена Myc и функционировнии его продуктов

перестроек или вследствие встраивания вирусных генов в геном клетки. Яркие и типичные примеры активации онкогенов, приводящие к развитию злокачественного процесса, обнаружены при лимфопролиферативных заболеваниях.

Подробно изучены транслокации участков хромосомы 8 (содержит протоонкоген c-myc) и хромосомы 18 (содержит протоонкоген bcl-2) в хромосому 14, в результате которых названные протоонкогены оказываются в непосредственной близости от гена Н-цепи иммуноглобулинов — IGH (рис. 4.41). Эти два типа перестроек служат предпосылкой развития соответственно В-клеточной лимфомы Беркита и других вариантов фолликулярной В-лимфомы. При лимфоме Беркита может происходить перенос фрагмента хромосомы 8 с геном также в хромосому 2 и хромосому 22, к локусам, занимаемым генами IGK и IGL, кодирующим соответственно κ- и λ-цепи иммуноглобулинов. При той же лимфоме вслед за транслокацией участка, содержащего ген с-myc, может последовать транслокация участка, который содержит ген bcl-2, что повышает злокачественность лимфопролиферативного процесса.

Лимфома Беркита имеет вирусную природу. Ее вызывает вирус Эпштейна– Барр, часто присутствующий в организме человека в латентной форме или вызывающий инфекционный мононуклеоз. Это заболевание состоит во временной доброкачественной пролиферации В-лимфоцитов. Причина пролиферации В-клеток при этом заключается в том, что один из продуктов вируса является транскрипционным фактором, способствующим индукции генов, причастных к митогенезу. При этом не происходит транслокаций указанного выше типа. В тех случаях, когда происходит транслокация, развивается злокачественный лимфопролиферативный процесс — лимфома Беркита. Обычно такая транслокация происходит редко, лишь при условии действия кофакторов. Однако в некоторых регионах Африки, где эти кофакторы распространены, лимфома Беркита имеет характер эпидемии.

644

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Тот же вирус при сочетании с действием других кофакторов вызывает два других заболевания — рак носоглотки (также имеющий эпидемический характер) и лимфогранулематоз. Таким образом, инфицирование вирусом Эпштейна–Барр — ведущее, но не единственное условие формирования генетических перестроек и развития лимфом. В то же время между формированием транслокаций и развитием лимфопролиферативного процесса есть тесная связь.

Уже упоминалось о том, что частота злокачественных процессов, связанных с пролиферацией В-клеток, у человека выше, чем частота Т-клеточных лимфопролиферативных процессов. Обратную ситуацию наблюдают при анализе злокачественного поражения лимфоидной ткани на фоне подавления иммунитета — при наследственных иммунодефицитах или после действия иммуносупрессивных агентов (облучения, химиопрепаратов). В этих случаях малигнизации чаще подвергаются Т-лимфоциты.

Особый интерес представляет атаксия-телеангиоэктазия (см. раздел 4.7.1.3), при которой иммунодефицит сочетается с нестабильностью хромосом. При этом заболевании выявляют 2 основных типа транслокаций, один из которых не сопровождается развитием опухолевых процессов, а другой приводит к формированию Т-клеточного лейкоза. Второй тип транслокаций затрагивает ген, локализованный в хромосоме 14 и обозначаемый TCL1 (по аналогии с гeном BCL2). Чаще всего фрагмент, содержащий этот ген, перемещается в участки хромосом, в которых локализованы гены полипептидных цепей TCR, в первую очередь TCRA (14q11), кодирующий α/δ-цепи TCR, несколько реже — к гену TCRВ (7q35). В данном случае связь с вирусной инфекцией не установлена.

Вирус является основной причиной другого Т-лимфопролиферативно- го процесса — острого Т-клеточного лейкоза взрослых. Это заболевание вызывается вирусом HTLV-1 — лимфотропным вирусом, по ряду свойств сходным с ВИЧ. Как и ВИЧ, он обладает сродством к CD4+ Т-лимфоцитам, однако вызывает их трансформацию, а не разрушение. Как и при лимфоме Беркита, для индукции этого заболевания требуется «сотрудничество» вируса с кофакторами, имеющими эндемичную природу. Эндемичная зона для этой формы лейкоза — южные Японские острова.

Во всех рассмотренных случаях протоонкогены перемещаются в участки хромосомы, содержащие гены антигенраспознающих рецепторов BCR и TCR, в которых в норме происходят процессы реаранжировки. Очевидно, это не случайно и вирусы используют повышенную готовность этих участков к рекомбинации. Типичное следствие таких перемещений генов — злокачественная лимфопролиферация — находится в очевидной связи с запуском физиологической активации при воздействии на продукты этих генов — рецепторы для антигенов. Инфекционный мононуклеоз является процессом, моделирующим ту же ситуацию в доброкачественном варианте.

Наиболее четкий ответ на вопрос, способны ли малигнизированные лимфоциты выполнять присущие им в норме функции, получен при изучении малигнизированных плазмоцитов при множественной миеломе. Еще в начале 70-х годов было установлено, что при этом заболевании в сыворотке крови электрофоретически выявляют гомогенный пик (М-компо- нент), образуемый иммуноглобулинами. Затем было показано, что эти

4.6. Опухоли иммунной системы — лимфопролиферативные...

645

иммуноглобулины обладают активностью антител со специфичностью, идентичной для всех молекул. Специфичность таких антител непредсказуема. Иногда эти антитела связывают даже синтетические гаптены. Однако чаще они направлены против иммунодоминантных компонентов бактерий, например, фосфорилхолина. Все эти данные свидетельствуют о моноклональном происхождении указанных иммуноглобулинов-антител. Это вполне соответствует представлениям о клональной структуре иммунной системы и служит свидетельством происхождения множественной миеломы в результате малигнизации клона плазмоцитов, «выбираемого» случайно.

Таким образом, по крайней мере при малигнизации, эффекторные клетки иммунной системы сохраняют свою функцию (в случае с плазмоцитом она состоит в секреции антител заданной специфичности). Однако на уровне популяции клеток и организма в целом, задача, связанная с иммунным ответом, при этом не выполняется, поскольку, во-первых, ответ малигнизированных плазмоцитов не является адаптивным, во-вторых, он моноклонален, т.е. не может адекватно отразить множественность антигенных стимулов, проявляющихся при инфицировании и других видах биологической агрессии. Нормальная составляющая иммунного ответа при множественной миеломе страдает не только от ее «вытеснения» пролиферирующим клоном, но и от действия регуляторных механизмов. Они срабатывают в ответ на избыточное развитие моноклонального процесса и направлены на его ограничение, но в результате подавляют не его (этот процесс не реагирует на регуляторные сигналы), а нормальный иммунный ответ.

Моноклональность свойственна всем злокачественным лимфопролиферативным процессам. Однако в других случаях пролиферации зрелых форм лимфоцитов ее удается зарегистрировать не по продуктам, секретируемым клетками, а по результатам генетического анализа реаранжировки генов BCR и TCR. Характер перестройки генов идентичен для злокачественных клеток в каждом конкретном случае заболевания, но различен для каждого из них.

Представляют интерес немногочисленные результаты систематического анализа комплекса цитокинов, продуцируемых малигнизированными лимфоцитами, хотя четкой связи разновидностей Т-лимфом с определенным типом дифференцировки Т-клеток, вопреки первоначальным ожиданиям, установить не удается.

По-видимому, в большинстве злокачественных процессов с вовлечением зрелых лимфоцитов трансформированные клетки сохраняют сформировавшиеся функции, особенно секреторные, так же, как экспрессию свойственных им маркерных молекул, функционально значимых рецепторов и молекул адгезии. «Правильное» следование свойственным им путям миграции позволяет считать, что экспрессируемые молекулы действительно выполняют свои функции. В то же время сомнительно, чтобы малигнизированные клетки могли адекватно реагировать на регуляторные сигналы, контролирующие их специфическую активность, и практически невозможно проверить, способны ли лейкозные CD8+ Т-клетки осуществлять лизис специфических клеток-мишеней, поскольку специфичность их TCR никогда не удавалось установить.

646

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Немногочисленные попытки оценить при Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях состояние компонентов иммунной системы, не затронутых малигнизацией, свидетельствуют о преобладании отрицательных регуляторных воздействий. Последние обусловлены активацией регуляторных Т-клеток и направлены на ограничение неадекватной пролиферации злокачественных клонов Т-лимфоцитов. К этому надо добавить, что объем нормального компонента иммунной системы, как правило, уменьшен в результате его вытеснения малигнизированными Т-клетками. В результате при всех заболеваниях указанной группы (особенно при лейкозах) развивается тотальный иммунодефицит.

4.7. ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунологическая недостаточность, наряду с ее антиподом — гиперчувствительностью — одно из основных проявлений патологии иммунитета. Иммунодефициты разделяют на первичные (врожденные), основанные на генетических дефектах, и вторичные (приобретенные), формирующиеся под влиянием различных воздействий, эндогенных и экзогенных. Провести четкую границу между ними не всегда возможно, поскольку чувствительность к действию иммунодепрессивных факторов обусловлена генетически.

4.7.1. Первичные иммунодефициты

Концепция первичных иммунодефицитов сложилась в 60-е годы ХХ века, хотя отдельные наследственные заболевания иммунной системы были описаны ранее. Генетически обусловленные иммунодефициты с самого начала рассматривали как «эксперименты природы» [Р. Гуд (R. Good)], изучение которых помогает понять иммунологические механизмы. Действительно, в ряде случаев анализ молекулярных основ иммунодефицитов позволил выявить новые детали структуры и функционирования иммунной системы, однако природа дефектов, лежащих в основе первичных иммунодефицитов, чаще становилась известна после раскрытия общих иммунологических закономерностей, клиническим подтверждением которых они оказывались.

Первичные иммунодефициты — крайне редкие заболевания. Большинство из них выявляют с частотой 1 на 105–106, некоторые — с частотой 1 на 104. Только для селективного дефицита IgA определена частота 1 на 500–1000. Заболевания этой группы выявляют преимущественно в детском возрасте, поскольку многие больные не доживают до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются. Благодаря успешному лечению верхний возрастной порог оказался более размытым, чем раньше.

В связи с особой тяжестью этих редких патологий, а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, первичные иммунодефициты привлекают к себе внимание не только иммунологов. Всемирная организация здравоохранения с определенной периодичностью публикует материалы, отражающие состояние этой проблемы.

4.7. Иммунодефициты

647

 

 

4.7.1.1. Общие проблемы генетики первичных иммунодефицитов

Для понимания генетики первичных иммунодефицитов полезно сопоставить спектры генетических нарушений, лежащих в их основе, с двумя аналогичными спектрами — суммой данных о последствиях генетического нокаута генов и набором мутаций генов, имеющих отношение к иммунной системе, отобранных и закрепленных в линиях мышей.

В основе генетического нокаута лежит генно-инженерная технология, состоящая в следующем. В ген, подлежащий выключению, вводится ген устойчивости к неомицину (neo), который одновременно расщепляет генмишень и служит маркером. С одной или обеих сторон от гена-мишени помещают второй маркерный ген HSV-tk, кодирующий тимидинкиназу вируса простого герпеса. Ген neo придает клеткам устойчивость к неомицину и его аналогам, а ген HSV-tk — к противовирусному препарату ганцикловиру. Эту конструкцию вводят в клетки, которые помещают в культуру, содержащую аналог неомицина и ганцикловир. Клетки, в которые описанная конструкция не интегрировалась, гибнут от действия аналога неомицина. Клетки, в ДНК которых конструкция встроилась в нехарактерном для данного гена месте, гибнут от действия ганцикловира. Выживают только клетки, в которых введенная конструкция заняла положенное место и уже вступила в рекомбинацию с нормальным геном, в результате которой ген HSV-tk был «выброшен» как негомологичный (отсюда — устойчивость к ганцикловиру). В таких клетках ген-мишень, расщепленный внедрением гена neo, не работает, в то время как ген neo функционирует и обеспечивает устойчивость к неомицину и его аналогам. Если подобная процедура проделана с зиготой, которую можно ввести в матку самке и получить потомство, удается создать мышей с целенаправленно удаленным геном.

Спомощью данной процедуры получено очень большое количество «нокаутных» мышей, у которых инактивированы гены, кодирующие различные молекулы, которые участвуют в развитии клеток иммунной системы и осуществлении иммунологических процессов. Этот подход используют для наиболее четкого определения функциональной роли конкретных молекул

ворганизме. Следствия нокаута генов, кодирующих иммунологически значимые молекулы, весьма разнообразны — от эмбриональной летальности до отсутствия эффектов. Гибель на стадиях эмбрионального развития обычно обусловлена участием молекул в ключевых событиях эмбриогенеза. Само по себе нарушение иммунологических функций не может быть причиной смерти (органы и клетки иммунной системы не относятся к жизненно важным органам) и в условиях особого содержания жизнеспособность обеспечивается при поражениях иммунной системы любой степени тяжести.

Сдругой стороны, выясняется, что хотя функциональные тесты in vitro и даже in vivo свидетельствуют о наличии у отдельных молекул тех или иных функциональных эффектов (например, у цитокинов, — способности вызывать пролиферацию определенных клеток), выключение соответствующего гена путем нокаута не всегда приводит к утрате функций, выполняемых продуктами его экспрессии. Чаще всего причина такого несоответствия — феномен избыточности, состоящий в том, что один и тот же функциональный эффект может быть вызван несколькими молекулами. Выключение генов каждой из них желаемого эффекта не дает и только выключение генов

648

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

всего комплекса молекул, выполняющих эту функцию, устраняет изучаемый эффект. Это означает, что далеко не все генетические изменения вызовут видимые функциональные нарушения на уровне организма. С другой стороны, опыт использования генетического нокаута позволил получить достаточно полную информацию о молекулярном обеспечении процессов, обусловливающих развитие и функционирование иммунной системы.

Другой ряд иммунологических феноменов генетической природы, с которым следует сопоставить первичные иммунодефициты, представляет спектр линий мышей, несущих мутации, влияющие на иммунную систему. Мутации, регистрируемые у лабораторных мышей, отбирались искусственно и закреплялись в линиях. В естественных популяциях многие из этих мутаций не могли бы закрепиться. Спектр мутаций мышей, по крайней мере потенциально, более широк, чем спектр мутаций, лежащих в основе первичных иммунодефицитов.

Проведенное сопоставление позволяет констатировать, что наблюдаемый спектр первичных иммунодефицитов человека сужен по сравнению с максимально возможным спектром мутаций иммунологически значимых генов в связи с эмбриональными потерями и выбраковкой мутаций на популяционном уровне под действием отбора. Даже в том минимальном объеме, в каком отбор проявляется в человеческой популяции, его достаточно, чтобы элиминировать очевидно вредные мутации. Действие отбора на мутации, обусловливающие развитие наследственных заболеваний, будет полностью исчезать по мере разработки эффективных методов лечения. С другой стороны, необходимо учитывать, что фенотипически проявляются только мутации тех генов, которые кодируют незаменимые молекулы. Этим объясняется, например, редкость первичных иммунодефицитов, затрагивающих систему цитокинов, для которой характерна максимальная избыточность.

4.7.1.2. Локализация иммунологических дефектов при первичных иммунодефицитах

В этой главе будет рассмотрена общая схема иммунопатологии, развивающейся при первичных иммунодефицитах. Конкретным первичным иммунодефицитам посвящены разделы 4.7.1.4 и 4.7.1.5.

Отдельно рассмотрим патологию, затрагивающую развитие и функционирование клеток иммунной системы. Обращает на себя внимание, что все иммунодефициты, приводящие к нарушению развития клеток иммунной системы, затрагивают исключительно лимфоидные ростки. Заболеваний, в основе которых лежало бы нарушение дифференцировки миелоидных клеток, по-видимому, не существует. Вероятно, соответствующие генетические дефекты затрагивают более широкий спектр клеток и тканей, а потому приводят к гибели развивающихся эмбрионов.

Первичные иммунодефициты, связанные с нарушением развития лимфоидных клеток, наоборот, очень многочисленны. Спектр первичных иммунодефцитов в незначительной степени отражает стадии нормальной дифференцировки лимфоцитов (некоторые данные, касающиеся поражения Т-линии лимфопоэза отражены на рис. 4.42). Наиболее ранний этап развития лимфоидных клеток, на котором могут происходить их гене-

4.7. Иммунодефициты

 

 

 

649

 

 

Атаксия:

 

Дефицит CD4+

 

 

Синдром

 

клеток – дефекты

 

 

телеангио:

CD4+

 

Ди Джорджи

генов RFX, СПТА,

 

эктазия

 

 

 

CD4

T

 

Синдром

 

 

 

 

 

 

 

 

Вискота:

 

 

 

 

 

Олдрича

 

Т

Дефицит CD8+

 

 

Пре:Т

 

клеток – дефекты

 

 

 

 

 

ТКИД:

 

 

генов TAP, ZAP:70

Общий

 

 

 

 

дефект перестройки

 

 

CD8+

лимфоцид:

рецепторных V:генов;

 

Гипер:IgM

ный пред:

дефицит γс:цепи

 

 

T

шественник

цитокиновых рецепторов;

 

синдром

 

 

дефицит АДА и ПНФ;

 

 

 

Пре:В

В

Плазмоцит

 

Х:сцепленная

Дефекты

агаммаглобу:

переключения

линемия

изотипов Ig:

Брутона

селективные

 

дефициты IgA, IgG,

 

 

IgM

Рис. 4.42. Связь первичных иммунодефицитов с дифференцировкой лимфоцитов. Дефекты развития и функционирования Т-клеток при мутациях могут быть приурочены к определенным этапам их развития

тические изменения, — стадия ранних лимфоидных предшественников. Выживаемость и пролиферацию про-Т- и про-В-клеток обеспечивает IL-7, предшественников NK-клеток — IL-15. Выпадение общей структуры рецепторов этих цитокинов — γ(с)-цепи приводит к гибели ранних предшественников T- и NK-лимфоцитов и прекращению развития соответствующих линий лимфоидных клеток, тогда как предшественники В-лимфоцитов выживают за счет избыточности цитокинов, обеспечивающих эту стадию развития В-клеток. Аналогичный эффект в отношении развития Т-клеток достигается при мутациях α-цепи рецептора IL-7 и тирозинкиназы Jak3, связанной с γ(с)-цепью. Блокада развития Т-лимфоцитов не дает возможности наблюдать проявления дефектов γ(с)-цепи и Jak3 на уровне действия IL-2, IL-4 и других цитокинов, чьи рецепторы содержат γ(с)-цепь и передают сигнал с участием Jak3, поскольку клетки не доживают до этих стадий развития.

Другая группа генетических нарушений, влияющих на развитие лимфоцитов, связана с перестройкой генов антигенраспознающих рецепторов и затрагивает Т- и В-лимфоциты. Среди многочисленных факторов, вовлекаемых в перестройку V-генов, в развитии первичных иммунодефицитов участвуют мутации генов рекомбиназ RAG-1 и RAG-2, запускающих эту перестройку, а также ДНК-зависимой протеинкиназы, участвующей в реализации ее промежуточных этапов. Кроме того, на этой стадии проявляется эффект мутации генов АТМ и функционально родственных факторов при атаксии-телеангиоэктазии и других синдромах нестабильности хромосом вследствие неполноценности процессов репарации ДНК. Любые нарушения

650

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

реаранжировки V-генов и гибель клеток на этой стадии приводит к блоку развития лимфоцитов, несущих антигенраспознающие рецепторы, т.е. Т- и В-клеток. К аналогичным результатам приводит дефект сборки молекул, связанных с антигенраспознающим рецептором, например, дефект цепей комплекса CD3, нарушающий его экспрессию и развитие Т-клеток.

Несколько разновидностей первичных иммунодефицитов связано с нарушением селекции развивающихся лимфоцитов и дифференцировки субпопуляций. Основная разновидность первичных В-клеточных иммунодефицитов — агаммаглобулинемия Бруттона основана на блоке развития В-лимфоцитов вследствие нарушения передачи сигнала от промежуточного пре-ВCR-рецептора, временно присутствующего на поверхности равзвивающихся В-клеток и свидетельствующего о правильно реализованной реаранжировке V-гена Н-цепей. Несколько Т-клеточных дефицитов обусловлено нарушеннием развития одной из основных субпопуляций, вызванного отсутствием экспрессии молекул MHC-I или MHC-II. Причина этого — мутация как самих генов MHC, так и генов, регулирующих их экспрессию (особенно в случае генов группы MHC-II), а также нарушающих подготовку антигенных пептидов к встраиванию в молекулы MHC (нарушение транспорта пептида при дефектах генов ТАР, — причина отсутствия молекул CD8 и соответствующей субпопуляции Т-клеток). Наконец, могут быть нарушены сигнальные пути, обеспечивающие дифференцировку клеток (дефект ZAP-70 препятствует развитию CD8+ Т-клеток).

Дефект факторов эпителиального микроокружения тимуса — причина нескольких вариантов дефицита Т-лимфоцитов (синдром Ди Джорджи, дисгенезия тимуса). Дефект эктопической экспрессии внетимусных органоспецифических антигенов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса приводит к неполной элиминации аутоспецифических клонов в ходе отрицательной селекции тимоцитов, что служит основой синдрома APECED.

Первичные иммунодефициты, реализуемые на уровне зрелых клеток адаптивного иммунитета, более редки и затрагивают преимущественно В-лимфоциты. Дефекты гомеостатических факторов BAFF и APRIL приводят к неполноценности процессов, обеспечивающих нормальную численность и функциональную активность этих клеток в периферическом отделе иммунной системы. Существует несколько вариантов селективных дефицитов классов иммуноглобулинов. Самый распространенный из них — селективный дефицит IgA, который, однако, не всегда проявляется клинически. Эта группа иммунодефицитов обусловлена дефектами механизма переключения СН-генов. На уровне лимфоцитов реализуется дефект, лежащий в основе гипер-IgM-синдрома, суть которого сводится к нарушению контактных взаимодействий Т-лимфоцитов и АПК, обусловленных молекулами CD40 и CD154 (мутация гена CD154 — наиболее частая причина этой патологии). Нарушения, связанные с дефектами белка цитоскелета при синдроме Вискотта–Олдрича, также проявляются в значительной степени на уровне функционирования клеток адаптивного иммунитета.

Несколько первичных иммунодефицитов обусловлены дефектностью клеток или гуморальных факторов, сдерживающих иммунные процессы. Примерами могут служить IPEX-синдром, при котором нарушается развитие естественных регуляторных Т-клеток, и аутоиммунный лимфопро-

4.7. Иммунодефициты

651

 

 

лиферативный синдром, при котором нарушаются механизмы апоптоза, что приводит к дефекту элиминации аутоспецифических клонов. В обоих случаях происходит растормаживание аутоиммунных процессов и усиленная пролиферация лимфоцитов в местах систематического воздействия антигена (кишечник и т.д.).

Генетические дефекты, затрагивающие врожденный иммунитет, проявляются в основном на стадии реализации его эффектов. Нарушения этой группы могут затрагивать ферменты, обусловливающие формирование факторов бактерицидности (например, NADPH-оксидазы), молекулы адгезии, необходимые для миграции клеток (варианты LAD-синдрома), механизмы высвобождения внутриклеточных гранул (синдром Чедиака–Хигаси). Большую группу образуют иммунодефициты, обусловленные дефектом генов, кодирующих компоненты комплемента. В связи с упоминавшейся выше избыточностью следствия этих дефектов редко бывают тяжелыми. С другой стороны, генетически обусловленный дефект ингибитора C1q вызывает тяжелые последствия в виде отека при вовлечении каскада факторов нескольких систем, участвующих в развитии сосудистых реакций при воспалении.

4.7.1.3. Нарушение иммунной защиты и проявления иммунопатологии при первичных иммунодефицитах. Проблемы диагностики и лечения

Традиционно первичные иммунодефициты разделяют по преобладающему типу поражения на 3 типа: клеточные, гуморальные и комбинированные. Учитывая современные данные о взаимосвязи различных ветвей иммунитета, эта классификация представляется малоинформативной, поскольку изолированных форм иммунодефицитов практически не существует. Даже при такой, на первый взгляд, изолированно гуморальной форме иммунодефицита, как агаммаглобулинемия Брутона, Т-клеточный иммунитет не вполне интактен. В еще большей степени это относится к первичным иммунодефицитам, вызванным мутациями генов, затрагивающим Т-клетки. Недаром большинство таких иммунодефицитов относят к тяжелым комбинированным. Особенно ярко относительность разделения на Т- и В-клеточные иммунодефициты проявляется на примере гипер-IgM-синдрома: хотя мутацию претерпевает ген CD154, экспрессируемый Т-клетками, ее следствие — изменение спектра изотипов антител, продуцируемых В-клетками. Более продуктивно, хотя также весьма относительно (по той же причине) разделение иммунодефицитов на вызывающие поражение врожденного и адаптивного иммунитета.

Хотя первичные иммунодефициты относят к тем немногим заболеваниям, при которых рекомендуется фенотипическая оценка содержания в кровотоке лимфоцитов, относящихся к различным популяциям, информация, получаемая с помощью такого подхода, представляет ценность только при радикальной блокаде развития тех или иных популяций или субпопуляций (табл. 4.16). Эти случаи практически полностью укладываются в группу ТКИН и агаммаглобулинемии Брутона. В остальных случаях данные о численности клеток, принадлежащих к различным субпопуляциям, малоинформативны. При адекватной лабораторной диагностике следует выявлять клетки или молекулы, поврежденные в результате мутаций.

652

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Примером может служит оценка экспрессии мембранного CD154 на активированных Т-клетках при гипер-IgM-синдроме, молекул классов и субклассов иммуноглобулинов и компонентов комплемента при соответствующих иммунодефицитах, а также выявленние с помощью полимеразной цепной реакции экспрессии мутантных генов, кодирующих γ(c), btk, Phox, ZAP-70, ATM, FOXP3, Fas и другие молекулы, повреждаемые мутациями. Еще более адекватен молекулярно-генетический анализ с установлением локализации и природы мутаций (делеции, одиночные замены нуклеотидов, миссенсмутации и т.д.).

Таблица 4.16. Отклонения от нормы клинико-иммунологических показателей при наиболее распространенных первичных иммунодефицитах. (Здесь и в табл. 4.17 представлены данные для 8 наиболее распространенных первичных иммунодефицитов)

Нарушение

Первичные иммунодефициты

 

 

Изменение числа Т-клеток

Снижение содержания при большинстве разно-

 

видностей тяжелой комбинированной иммунной

 

недостаточности.

 

CD4+ Т-клетки: снижение содержания при атак-

 

сии-телеангиоэктазии, синдроме Вискотта–

 

Олдрича; повышение содержания при

 

хронической гранулематозной болезни;

 

CD8+ Т-клетки: повышение содержания при общем

 

вариабельном иммунодефиците

 

 

Снижение числа В-клеток

Агаммаглобулинемия Бруттона

 

 

Изменение функции

При большинстве иммунодефицитов функции

лимфоцитов

ослаблены

 

 

Изменение уровня

IgM: снижение при агаммаглобулинемии

иммуноглоублинов

Бруттона, общем вариабельном иммунодефиците;

 

повышение при атаксии-телеангиоэктазии, хро-

 

нической гранулематозной болезни, гипер-IgM-

 

синдроме, гипер-IgE-синдроме;

 

IgG: снижение при агаммаглобулинемии Бруттона,

 

общем вариабельном иммунодефиците, гипер-

 

IgM-синдроме; повышение при хронической гра-

 

нулематозной болезни;

 

IgA: снижение при — селективном дефиците IgA,

 

агаммаглобулинемии Бруттона, атаксии-телеанги-

 

оэктазии, общем вариабельном иммунодефиците,

 

гипер-IgM-синдроме; повышение при синдроме

 

Вискотта–Олдрича

 

 

Каковы бы ни были природа и мишени поражения при первичных иммунодефицитах, их значимость с точки зрения медицинской практики определяется клиническими проявлениями (табл. 4.17). Из самого термина «первичные иммунодефициты» следует, что основа их клинических проявлений — иммунодефицит.