Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
412
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.18 Mб
Скачать

4.1. Защитные функции иммунитета

523

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гемагглютинин

Нейраминидаза

РНК

Оболочка М:белок

Белки капсида

Рис. 4.2. Схема строения вируса гриппа

несколькими белками-ферментами, контролирующими процессы репликации (обратной транскриптазой и др.), а также другие белки (интегразы, полимеразы и др.). Нуклеокапсид имеет оболочку, в состав которой входит белок М. Иногда оболочку капсида «усиливают» липиды. Оболочка вируса содержит повторяющиеся белковые комплексы, предназначенные, с одной стороны, для защиты нуклеоида от действия нуклеаз, а с другой — для взаимодействия вируса с клетками организма-хозяина.

Запуск иммунных процессов, связанных с активацией врожденного иммунитета, зависит главным образом от распознавания вирусных нуклеиновых кислот (в случае ретровирусов — двуспиральной РНК) патогенраспознающими рецепторами, локализованными не на поверхности, а

вцитоплазматических гранулах клеток врожденного иммунитета (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9). Оболочка вирусов содержит белки, распознаваемые в большей степени В-клетками и продуцируемыми ими антителами. В вирусе гриппа это гемагглютинин и нейраминидаза. Серотип вируса, определяющий специфичность образуемых антител, выражают формулой, содержащей обозначения типа этих молекул (например, H2N5).

Таким образом, патогены содержат ряд веществ, распознаваемых рецепторами врожденного и адаптивного иммунитета и обусловливающих мобилизацию механизмов естественного иммунитета, активацию лимфоцитов и их подготовку к участию в адаптивном иммунном ответе.

Важное свойство антигенных молекул патогенов состоит в их вариабельности (табл. 4.2), формируемой за счет мутационного процесса, расширяющего приспособительные возможности микроорганизмов (в том числе способность избегать негативного влияния факторов иммунной защиты

ворганизме хозяина). Особенно высокий полиморфизм характерен для вирусов. Вариабельность некоторых их антигенов (гемагглютинин вируса гриппа, антигены оболочки ВИЧ) делает практически невозможным формирование защитного иммунитета и очень затрудняет предупреждение заболеваний с помощью вакцинации. Существует корреляция изменчивости антигенов и их роли в создании протективного иммунитета. Так, в случае гриппа оба эти свойства максимально выражены у поверхностного

524

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

белка гемагглютинина; существенно слабее — у другого поверхностного белка — нейраминидазы и отсутствуют у стабильного матриксного белка М. Вариабельность такого рода проявляется в изменении антигенного спектра вируса гриппа от эпидемии к эпидемии. Анализ типов гемагглютининов и нейраминидазы у вирусов, вызывавших эпидемии гриппа на протяжении 100 лет, показал, что эти типы постоянно изменяются: для гемагглютинина от одной эпидемии к следующей, для нейраминидазы — через 2–3 эпидемии. При этом спустя некоторое время (3–5 эпидемий) может наблюдаться возвращение ранее уже зарегистрированного серотипа.

Таблица 4.2. Типы вариабельности микроорганизмов и противоинфекционный иммунитет

Тип

Результат

Последствия для

Примеры

вариабельности

вариабельности

иммунной защиты

 

 

 

 

 

Мутационный про-

Различные сероло-

К каждому вари-

Серотипы стрепто-

цесс внутри вида

гические варианты

анту формируется

кокков, микроор-

 

(типы, субтипы)

специфический

ганизмов кишеч-

 

 

механизм защиты

ной группы и т.д.

 

 

 

 

Антигенный дрейф

Постоянно накап-

Сформировав-

Изменчивость

(следствие серии

ливающиеся изме-

шийся протек-

вируса гриппа по

точечных мутаций)

нения протектив-

тивный механизм

гемагглютинину

 

ных антигенов

срабатывает только

 

 

 

частично; он не

 

 

 

распространяется

 

 

 

на конечные про-

 

 

 

дукты изменчи-

 

 

 

вости

 

 

 

 

 

Антигенный сдвиг

Скачкообразно

Сформировав-

Изменчивость

(следствие обме-

проявляющиеся

шийся протектив-

вируса гриппа по

на генетическим

изменения специ-

ный иммунитет не

гемагглютинину

материалом между

фичности протек-

распространяется

 

различными лини-

тивных антигенов

на измененные

 

ями микроорганиз-

 

варианты

 

мов)

 

 

 

 

 

 

 

Смена вариантспе-

Поочередная экс-

В ходе заболевания

Сонная болезнь,

цифических анти-

прессия продуктов

патоген повторно

вызываемая

генов

различных генов

выходит из-под

Tripanosoma brucei

 

вариантспецифи-

контроля форми-

 

 

ческой серии

рующихся иммун-

 

 

 

ных механизмов,

 

 

 

что определяет его

 

 

 

ремиттирующее

 

 

 

течение

 

 

 

 

 

Антигенные свойства микробных антигенов могут изменяться даже в течение одной эпидемии, что приводит к развитию повторных заболеваний. Известно 2 основных механизма подобной изменчивости — дрейф (drift) и сдвиг (shift). Первый механизм — результат точечных мутаций в генах, коди-

4.1. Защитные функции иммунитета

525

 

 

рующих антиген, а второй — следствие обмена участков хромосомы между вирусами в организме промежуточного хозяина.

Еще один вариант изменчивости антигенной структуры патогенов представляют ситуации, когда специфичность антигена возбудителя изменяется в конкретном инфицированном макроорганизме. Это приводит к активации заболевания после его временного ослабления, а при повторяемости подобных изменений — к ремитирующему течению болезни. Такие явления могут возникать вследствие мутаций соответствующих генов возбудителя или смены генов, кодирующих антиген. Последняя ситуация характерна для трипаносомы, вызывающей сонную болезнь (Tripanosoma brucei). Трипаносомы имеют около 1000 генов (10% генома), кодирующих маркерный антиген — вариантспецифический гликопротеин. В течение заболевания происходит поочередная индукция разных генов этой группы по мере накопления антител к гликопротеину предшествующего типа.

Факторы патогенов, модифицирующие активность иммунной системы хозяина

Эволюция патогенов происходит параллельно и в прямой связи с эволюцией высших животных, служащих для них хозяевами. При этом микроорганизмы эволюционируют быстрее и лучше приспосабливаются к хозяину, в том числе к особенностям его иммунной системы. В связи с этим у бактерий и вирусов сформировалось множество механизмов, позволяющих блокировать или ослаблять действие иммунной системы или обходить ее эффекторные механизмы. Если PAMP и антигены возбудителей непосредственно запускают соответственно врожденную и адаптивную ветви иммунитета, направленные на защиту от патогенов, то другие их макромолекулы модулируют протективные реакции иммунитета, ослабляя их эффективность или полностью блокируя их. Рассмотрим некоторые группы иммуномодулирующих факторов патогенов.

Суперантигены и В-клеточные митогены

Поликлональный ответ лимфоцитов нельзя рассматривать как адаптивную реакцию, поскольку специфичность образующихся факторов (антител или эффекторных клеток) не связана с распознаванием патогенов и их продуктов. Фактически эта реакция не специфична. Этим обусловлена непродуктивность поликлонального ответа Т-лимфоцитов на суперантигены (см. раздел 3.2.2.4). Напомним, что в нее вовлечена большая группа клонов Т-клеток (до 20–30%), содержащих в рецепторе TCR β-цепи определенных семейств, обладающих сродством к суперантигену, взаимодействующему с боковой поверхностью молекулы MHC. Свойствами суперантигенов обладают многие бактериальные экзотоксины. Помимо поликлональной пролиферации суперантигены вызывают массированный выброс цитокинов активированными Т-клетками. Этот процесс тоже нельзя рассматривать как адекватную форму ответа на патоген. Он может вызвать патологические последствия. Наконец, такая реакция завершается массовым апоптозом Т-клеток, активированных суперантигеном. Это обусловливает потерю Т-клеток при некоторых инфекционных заболеваниях, в том числе вирусных, и может послужить причиной временной иммуносупрессии.

526

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Микроорганизмы часто экспрессируют молекулы, митогенные для В-лимфоцитов. Обычно в низких дозах они выступают в качестве ТН-1- антигенов. Отрицательный эффект подобной реакции состоит в непроизводительных затратах энергии и пластического материала, вовлечении большого числа В-клеток в реакцию, лишенную протективного эффекта, а при ТН-1-ответе — в развитии неадекватного гуморального иммунного ответа, ограниченного вовлечением IgM-антител с низким сродством к антигенам и характеризующегося отсутствием иммунологической памяти.

Нужно отметить, что некоторые молекулы патогенов сочетают в себе свойства РАМР, антигенов и митогенов. Наиболее яркий пример — ЛПС. Он взаимодействует с патогенраспознающим рецептором TLR-4/CD14 и активирует клетки врожденного иммунитета, а также через активацию АПК и экспрессию на них костимулирующих молекул, содействует развитию адаптивного иммунного ответа. В высоких дозах ЛПС выступает в качестве митогена, препятствующего нормальному развитию гуморального иммунного ответа, а в малых дозах — как ТН-1-антиген, распознаваемый ВCR и запускающий специфический гуморальный ответ, хотя и в малопродуктивной форме.

Факторы, взаимодействующие с иммуноглобулинами

Некоторые микроорганизмы синтезируют белки, способные взаимодействовать с доменами Fc-конца тяжелой цепи, т.е. обладающие активностью Fс-рецепторов. Из них лучше других изучен белок А клеточной стенки Staphilococcus аureus (наиболее богат им штамм Cowan), широко используемый для выделения иммуноглобулинов и с другими исследовательскими целями. Белок А взаимодействует с участками доменов CH2 и CH3. Он конкурирует с Fcγ-рецепторами за связывание с IgG. По-видимому, основная роль белка А «с точки зрения» стафилококка состоит в ослаблении эффекта опсонизации бактерий IgG-антителами, вследствие конкуренции этих молекул с Fcγ-рецепторами. Кроме белка А известны другие белки, конкурирующие с иммуноглобулинами (белок G и др.).

Факторы, взаимодействующие с цитокинами

Большая группа факторов, продуцируемых патогенами, особенно вирусами, реализует свое модифицирующее действие на иммунный ответ через взаимодействие с цитокинами или воспроизведение их эффектов. Фактор, синтезируемый вирусом саркомы Шоупа, продуцирует растворимый фактор, связывающий TNFα и препятствующий его взаимодействию с рецепторами и, следовательно, развитию воспалительной реакции. Вирус осповакцины вырабатывает ингибитор сериновой протеазы ICA, необходимой, с одной стороны, для образования зрелой формы IL-1β, с другой — для реализации апоптоза. Вирус Эпштейна–Барр секретирует белок — продукт гена DCRF1, гомологичный IL-10 и воспроизводящий его эффекты, в частности, подавление секреции некоторых цитокинов и дифференцировки Th1-клеток, а также ориентацию иммунного ответа на гуморальный путь в ущерб клеточноопосредованному, играющему основную роль в защите от вирусов.

4.1. Защитные функции иммунитета

527

 

 

Факторы, связывающие компоненты комплемента

Вирус простого герпеса связывает С3b, а вирус коровьей оспы — C4b, тем самым вмешиваясь в работу системы комплемента, нарушая пути его актвиации (преимущественно — классический путь).

Факторы, влияющие на фагоцитоз

Патогены вырабатывают ингибиторы фагоцитоза, служащие наиболее мощным механизмом антибактериальной защиты. К ингибиторам этой группы относят прежде всего компоненты капсулы микроорганизмов (например, гиалуроновую кислоту грамположительных бактерий, белки шипов нейссерий или фимбрий стрептококков). Микобактерии, напротив, экспрессируют на поверхности белок, связывающий фибронектин, выступающий в качестве опсонина (поскольку распознается β1-интегри- нами поверхности фагоцитов). С другой стороны, микобактерии содержат внутриклеточные факторы, препятствующие слиянию фагосом с лизосомами, что необходимо для разрушения и переваривания содержимого фагосом. Таким образом микобактерия, благодаря опсонизации фибронектином «уходит» из опасной межклеточной зоны во внутриклеточное пространство фагоцитов, в котором она сохраняет жизнеспособность и размножается. Только образование оксида азота под действием IFNγ способно преодолеть эти защитные механизмы и вызвать гибель микобактерий.

Факторы, подавляющие экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости

Аденовирусы содержат факторы, подавляющие экспрессию молекул MHC-I, вирус кори — молекул MHC-II, цитомегаловирус подавляет экспрессию и тех, и других молекул. В результате происходит ослабление экспрессии антигенных пептидов вирусного происхождения и снижение эффективности презентации антигена Т-клеткам — CD8+ (при подавлении экспрессии MHC-I) и CD4+ (при ослаблении экспрессии MHC-II). Особенно существенно ослабление экспрессии MHC-I. Оно имеет и оборотную сторону, поскольку создает возможность проявления защитной активности NK-клеток. Некоторые вирусы обладают механизмами, подавляющими захват и обработку гликолипидов и их встраивание в молекулы CD1d. С другой стороны, вирусы могут способствовать усилению экспрессии неполиморфных молекул HLA-E. Так, цитомегаловирус экспрессирует молекулу, структурно сходную с HLA-E, способную ингибировать активность NK-клеток.

Факторы, влияющие на экспрессию стрессорных белков

Вирусы индуцируют стрессорные белки, распознаваемые естественными киллерами и активирующие эти клетки. С другой стороны, вирусы могут препятствовать экспрессии этих белков. Так, цитомегаловирус индуцирует синтез белка UL16, связывающего факторы активации NK-клеток — молекулы МIC и ULBP, что препятствует реализации защитной функции NK-клеток.

Список факторов патогенов, модулирующих защитные иммунные реакции хозяина, может быть значительно расширен. Наличие этих факторов свидетельствует о двустороннем характере взаимодействия патогенов и организма хозяина в процессе иммунного ответа на инфекции.

528

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Защитный характер иммунного ответа при инфекционных заболеваниях

Иммунный ответ на инфекционные агенты, как и любой иммунный ответ, складывается из двух основных этапов:

начального периода, когда реализуется первая линия иммунной защиты и «строится» адаптивный иммунный ответ (индуктивная фаза иммунного ответа);

эффекторная фаза адаптивного иммунного ответа.

Врезультате достигается состояние, которое обозначают термином «иммунитет» в узком значении этого слова, подразумевающем состояние реализованной защиты, устойчивости организма к данному инфекционному агенту. Это состояние тоже складывается из двух периодов в зависимости от механизмов обеспечения резистентности:

период устойчивости, обусловленной присутствием эффекторных факторов защиты, сформировавшихся во время иммунного ответа и сохранивших свою активность;

период иммунологической памяти, гарантирующей более эффективную защиту при повторном проникновении инфекционного агента,

по сравнению с первичной инфекцией.

Из сказанного следует, что при наличии функционально полноценной иммунной системы организм никогда не оказывается без средств защиты от внешней агрессии. Иммунная защита только меняет свои механизмы, что сопровождается ростом специфичности (прицельности) защиты и повышением ее интенсивности. Только в период индуктивной фазы иммунного ответа иммунная защита основывается исключительно на использовании факторов врожденного иммунитета. В последующем происходит подключение факторов адаптивного иммунитета, а период иммунологической памяти полностью основан на механизмах адаптивного иммунитета.

Реализация первой линии защиты и индукция иммунного ответа

Сразу после проникновения во внутреннюю среду организма патогены испытывают воздействие факторов иммунной защиты. Сначала действуют механизмы врожденного иммунитета, а также промежуточное звено иммунной системы — «неклассические» субпопуляции лимфоцитов. Распознавание чужеродных молекул (PAMP) — первое событие в запуске иммунного ответа. Следствие этого распознавания, осуществляемого с участием патогенраспознающих рецепторов, в первую очередь мембранных TLR, — активация клеток врожденного иммунитета. В результате активации экспрессируются гены цитокинов и секретируются провоспалительные цитокины, обеспечивающие привлечение в очаг инфицирования лейкоцитов — нейтрофилов, а затем моноцитов и других клеток крови.

Активация местных и пришлых клеток обеспечивает реализацию главной защитной реакции первой линии защиты — фагоцитоза. При фагоцитозе возможно распознавание дополнительных PAMP, не локализованных на поверхности клетки (например, пептидогликанов бактерий, CpG-после- довательностей их ДНК и др.), что служит еще одним стимулом к активации клеток. Поглощение патогенов фагоцитами облегчается опсонизацией. В первые дни реакции на микроорганизмы в качестве опсонизирующих факторов выступают белки острой фазы — пентраксины (их образование

4.1. Защитные функции иммунитета

529

 

 

гепатоцитами стимулируют цитокины), а также компоненты комплемента. Первоначально комплемент активируется преимущественно по альтернативному пути. Другой стимул к его активации — естественные IgM-анти- тела, спонтанно синтезируемые В1-клетками. Уже в этот период вырабатываются некоторые цитокины, стимулирующие фагоцитарную активность: NKT-клетки секретируют IFNγ в самый ранний период реакции на патогены. Плазмоцитоидные дендритные клетки реагируют на распознавание PAMP секрецией IFNα. Определенный вклад в защиту от патогенов на этом этапе вносят γδТ-клетки, однако этот вклад пока точно не расшифрован. К перечисленному следует добавить активность неспецифических бактерицидных факторов (например, дефензинов), вырабатываемых не только миелоидными, но и эпителиальными клетками. Способность эпителиальных и эндотелиальных клеток, активируемых провоспалительными цитокинами, воспроизводить многие эффекты макрофагов делает их дополнительными эффекторными клетками врожденного иммунитета, роль которых особенно велика в период острой фазы реакции на патоген.

Все вышесказанное в большей степени отражает реакцию на внедрение бактерий, грибов, простейших и других относительно крупных одноклеточных патогенов. Инфицирование вирусами, хотя и вызывает воспалительный ответ, протекает с более умеренным вовлечением фагоцитов и других факторов врожденного иммунитета. Тем не менее, фагоцитоз инфицированных клеток чрезвычайно важен, поскольку основные молекулы вирусов, несущие PAMP, распознаются внутриклеточными TLR. Одно из ранних проявлений реакции иммунной системы на вирусы — запуск выработки интерферонов I типа (особенно IFNα и IFNβ), обладающих противовирусным действием. Основной источник интерферонов — плазмоцитоидные дендритные клетки, дополнительный источник — макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета. Главными эффекторами противовирусного иммунитета на этом этапе служат естественные киллеры, активируемые при распознавании стрессорных молекул инфицированных клеток и дополнительно стимулируемые цитокинами, которые секретируют NKT-клетки.

Защитная роль этих процессов очень велика, о чем можно судить по тяжелым последствия нокаута генов, отвечающих за реализацию функций упомянутых выше клеток врожденного иммунитета. При этом выявляют значительное утяжеление течения инфекционных процессов в первую неделю их развития. Это вполне соответствует представлению о том, что в этот период названные клетки и гуморальные факторы являются единственными защитными механизмами иммунной системы, способными к мобилизации практически немедленно после попадания в организм патогенов.

В этот же период интенсивно происходят процессы, обеспечивающие подготовку следующего этапа иммунной защиты — реализуется индуктивная фаза адаптивного иммунного ответа. В качестве ее инициатора выступают клетки врожденного иммунитета — миелоидные дендритные клетки. Захватив материал, содержащий молекулы патогенов, они транспортируют его в региональные лимфатические узлы, где презентируют Т-лимфоцитам — CD4+ и CD8+. Первые служат основными «организаторами» иммунного ответа. В отличие от клеток врожденного иммунитета, вовлекаемых в иммунный ответ тотально, клетки адаптивного иммунитета

530

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

(лимфоциты) вступают в него в составе единичных клонов, активация которых осуществляется на основе специфичности их антигенраспознающих рецепторов. Клетки этих клонов активируются, выделяют аутокринный ростовой фактор IL-2. Их численность многократно возрастает, и они дифференцируются в различные разновидности хелперных Т-клеток, которые помогают вовлечению в иммунный процесс остальных лимфоцитов. CD8+ Т-клетки, получившие стимулирующий сигнал от дендритных клеток и дополнительный стимул от Th1-хелперов, дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты. Те же Th1-клетки способны оказать помощь макрофагам, существенно усиливая их активность. Наконец, под влиянием антигена активируются клоны В-лимфоцитов. Проходя несколько этапов дифференцировки и отбора при участии Th2-лимфоцитов или особых фолликулярных Т-хелперов, они развиваются в антителопродуцирующие клетки. Так формируется полный набор клеток, участвующих в адаптивном (антигенспецифическом) иммунном ответе. Спектр клеток, вовлекаемых в иммунный ответ, и формирующиеся эффекторные механизмы в очень большой степени определяются локализацией патогена — внутри или вне клеток (рис. 4.3).

Внутриклеточный

Внутриклеточный

Внутриклеточный

патоген

патоген

патоген,

(в цитоплазме)

(в везикулах)

токсин

Вирусы

Микробактерии

Стрептококки

Хламидии

Лейшмании

Стафилококки

Пистерии

Риккетсии

Нейссерии

 

Шистосомы

Клостридии

 

Плаамодии

Трипаносомы

 

 

Грибы

 

 

Экзотоксины

Киллинг инфици:

Нейтрализация

Опсонизация и

рованной клетки

 

токсина

фагоцитоз патогена

 

Киллинг фагоцитиро:

С:зависимый

 

ванного патогена

лизис патогена

Рис. 4.3. Локализация патогена определяет тип иммунной защиты. В зависимости от локализации патогена, его эпитопы презентируются в составе молекул MHC-I или MHC-II, что предопределяет дальнейшее вовлечение клеток иммунной системы в иммунный ответ и тип эффекторных реакций, как правило, адекватный для защиты от данного конкретного патогена

4.1. Защитные функции иммунитета

531

 

 

Фазу формирования адаптивного ответа обозначают как индуктивную. В это период эффекторная активность факторов адаптивного иммунитета только начинает проявляться (как уже отмечалось, защиту в этот период обеспечивают исключительно факторы врожденного иммунитета).

Эффекторная фаза иммунного ответа

Переход к эффекторной фазе происходит постепенно. Временна•я граница, отделяющая ее от первой фазы, примерно соответствует концу первой — началу второй недели после инфицирования. В эффекторную фазу иммунного ответа механизмы иммунной защиты состоят из реакций врожденного иммунитета, усиленных факторами адаптивного иммунитета. Собственные эффекторные механизмы адаптивного иммунитета немногочисленны и их вклад в защиту относительно невелик. Он сводится к нейтрализации антителами бактериальных экзотоксинов и прямой блокаде патогенов — подавлению их подвижности и способности преодолевать тканевые барьеры.

Фагоцитоз остается основным механизмом разрушения патогенов бактериальной, грибковой и паразитарной природы. Однако это «форсированный» фагоцитоз, поскольку большинство эффекторных факторов иммунного ответа направлено на его усиление. Так, основная роль Th1-зависимой воспалительной формы иммунного ответа состоит в стимуляции активности макрофагов с помощью костимулирующих сигналов, подаваемых Th1-клетками, и действия IFNγ, секретируемого Т-хелперами. Одна из основных функций антител, секретируемых плазматическими клетками, также состоит в усилении фагоцитоза путем опсонизации патогенов. Для этого необходимо переключение синтеза антител с IgM на IgG. Другое проявление активности антител — активация комплемента, что приводит к опсонизации фагоцитов (С3b-компонентом комплемента) и прямому цитолизу. Эффективность защиты, опосредованной антителами, непрерывно повышается с увеличением сродства антител к антигену, происходящим на протяжении этой фазы иммунного ответа. В качестве главных эффекторов при удалении внутриклеточных патогенов на этом этапе выступают цитотоксические Т-лимфоциты, обладающие, в отличие от естественных киллеров, специфичностью в отношении антигенов вирусов и других внутриклеточных патогенов.

В результате действия факторов адаптивного иммунитета, основанных на усилении механизмов врожденного иммунитета, как правило, происходит разрушение и элиминация патогенов и их продуктов. Однако при преодолении патогенами иммунных барьеров (как местных, так и связанных с лимфатическими узлами) происходит переход иммунных процессов на системный уровень. Этому сопутствует миграция эффекторных Т-клеток в новые места проникновения патогенов. Миграционный аспект адаптивного иммунного ответа особенно важен при инфекционном поражении барьерных тканей и нелимфоидных органов, куда должны мигрировать эффекторные клетки. При поражении слизистых оболочек особое место в защите приобретает гуморальный иммунный ответ с образованием антител класса IgA. Эти антитела в секреторной форме могут проявлять свою активность за пределами внутренней среды организма — в просвете пищеварительного и других трактов. Эта форма защиты может оказаться ведущей при инвазиях гельминтами.

532

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Успешная реализация иммунной защиты приводит к элиминации патогенов. При этом вовлечение в иммунный ответ новых клонов лимфоцитов прекращается. Этому способствует подключение активных механизмов иммунорегуляции: Fc-зависимого подавления гуморального иммунного ответа и проявлению активности регуляторных Т-клеток (как естественных, так и адаптивных), ограничивающих все виды активности лимфоцитов.

Роль сдерживающих факторов весьма велика, поскольку чрезмерное проявление морфогенетических процессов и выделение деструктивных факторов может повредить нормальные ткани. Такие проявления несбалансированной гиперчувствительности возможны при развитии инфекционных заболеваний, возбудители которых с трудом поддаются элиминации (например, туберкулеза). Отрицательные последствия может вызвать также морфогенетическая реакция на персистирующую инфекцию — формирование гранулемы. Однако оно выполняет и защитную функцию, изолируя инфекционный агент, который не удается удалить из организма. Иммунная защита от вирусов также сопряжена с риском повреждения инфицированных органов, например печени. Это «иммунное повреждение», как правило, обусловлено избыточной выработкой цитокинов, выходом в межклеточное пространство содержимого клеток, погибающих по механизму некроза, реакцией иммунной системы на экспрессируемые клетками стрессорные белки и алармины (молекулы, сигнализирующие о повреждении тканей). Еще один вариант патологии, непосредственно связанной с иммунной защитой от инфекций — аутоиммунные процессы, обусловленные перекрестными реакциями лимфоцитов и антител, направленных против патогена, с собственными тканями организма.

При благоприятном течении иммунологических процессов данный этап реакции иммунной системы на инфицирование завершается разрушением и элиминацией патогена и его продуктов. В конце этого периода организм содержит многочисленные эффекторные клетки клонов, специфичных к антигенам возбудителя.

4.1.1.2. Проявления иммунной защиты против основных групп патогенов

Защита против внеклеточных бактерий

Независимо от пути поступления в организм, бактерии распознаются TLR макрофагов, тучных, эпителиальных и других клеток. Это приводит к активации этих клеток, секреции провоспалительных цитокинов и формированию воспалительной реакции, сопровождающейся миграцией из сосудов в очаг лейкоцитов, в первую очередь — нейтрофилов.

Нейтрофилы, а затем макрофаги и другие клетки фагоцитируют и разрушают значительную часть бактерий. При ограниченном количестве патогена иммунная защита успешно реализуется с помощью реакций врожденного иммунитета.

Независимо от успешности фагоцитоза бактерий в первую линию защиты вовлекаются NKT-клетки (секретируют IFNγ), γδТ-клетки (участвуют в бактериолизе с помощью невыясненных механизмов) и др.

Важнейший фактор ранней защиты против внеклеточных патогенов — естественные антитела, пресинтезированные В1-клетками. Значительная часть этих антител специфична к распространенным