Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
412
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.18 Mб
Скачать

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

213

 

 

ния. Он активирует эндотелиальные клетки, стимулирует ангиогенез, усиливает миграцию и активирует лейкоциты. TNFα в большей степени, чем IL-1, влияет на активацию и пролиферацию лимфоцитов. В комбинации с IFNγ TNFα индуцирует активность NO-синтазы фагоцитов, что значительно усиливает их бактерицидный потенциал. TNFα стимулирует пролиферацию фибробластов, способствуя заживлению ран. При повышенной локальной выработке TNFα преобладают процессы повреждения тканей, проявляющиеся развитием геморрагического некроза. Помимо этого TNFα подавляет активность липопротеиновой липазы, что ослабляет липогенез и приводит к развитию кахексии (одно из первоначальных названий TNFα — кахексин). Повышенное высвобождение TNFα и его накопление в циркуляции, например при действии высоких доз бактериальных суперантигенов, вызывает развитие тяжелой патологии — септического шока. Таким образом, действие TNFα, направленное на выполнение защитной функции и поддержание гомеостаза, может сопровождаться тяжелыми токсическими эффектами (местными и системными), нередко служащими причиной смерти.

IL-6провоспалительный цитокин широкого действия. Он также служит прототипическим фактором семейства цитокинов, включающего, кроме собственно IL-6, онкостатин М (OSM), лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотро- пин-1 (CT-1), а также IL-11 и IL-31. Молекулярная масса IL-6 — 21 кДа. IL-6 вырабатывают моноциты и макрофаги, эндотелиальные, эпителиальные, глиальные, гладкомышечные клетки, фибробласты, Т-лимфоциты типа Th2, а также многие опухолевые клетки. Выработка IL-6 миелоидными клетками индуцируется при взаимодействии их TLR с микроорганизмами

иих продуктами, а также под влиянием IL-1 и TNFα. При этом в течение 2 ч содержание IL-6 в плазме крови возрастает в 1000 раз.

Рецепторы всех факторов семейства IL-6 содержат общий компонент — цепь gp130, присутствующую практически на всех клетках организма. Второй компонент рецептора индивидуален для каждого цитокина. Специфическая цепь рецептора IL-6 (gp80) отвечает за связывание этого цитокина, тогда как gp130 участвует в передаче сигнала, поскольку связана с тирозинкиназами Jak1 и Jak2. При взаимодействии IL-6 с рецептором запускается следующая последовательность событий: IL-6-мономер взаимодействует с цепью gp80, происходит димеризация комплексов (2 молекулы цитокина — 2 цепи gp80), после чего к комплексу присоединяется 2 цепи gр130, что приводит к фосфорилированию Jak-киназ. Последние фосфорилируют факторы STAT1

иSTAT3, которые димеризуются, перемещаются в ядро и связывают промоторы генов-мишеней. Цепь gp80 легко «смывается» с клетки; в свободной форме она взаимодействует с цитокином, инактивируя его, т.е. выступает в качестве специфического ингибитора IL-6.

IL-6 участвует в индукции практически всего комплекса местных проявлений воспаления. Он влияет на миграцию фагоцитов, усиливая выработку СС-хемокинов, привлекающих моноциты и лимфоциты, и ослабляя про-

дукцию СХС-хемокинов, привлекающих нейтрофилы. Провоспалительные эффекты IL-6 выражены слабее, чем у IL-1 и TNFα, в противополож-

214

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

ность которым он не усиливает, а угнетает выработку провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFα и IL-6) и хемокинов клетками, вовлеченными в воспалительный процесс. Таким образом, IL-6 сочетает свойства про- и противовоспалительных цитокинов и участвует не только в развитии, но и в ограничении воспалительной реакции.

IL-6 — основной фактор, индуцирующий в гепатоцитах экспрессию генов белков острой фазы. IL-6 влияет на различные этапы гемопоэза, в том числе на пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. Он служит ростовым фактором незрелых плазматических клеток, существенно усиливая гуморальный иммунный ответ. IL-6 влияет также на Т-лимфоциты, повышая активность цитотоксических Т-клеток.

IL-17 и связанные с ним цитокины. Группа цитокинов, включающая разновидности IL-17, привлекла всеобщее внимание в связи с открытием особой разновидности Т-хелперов — Th17, участвующей в развитии некоторых повреждающих форм воспалительных реакций, в частности, при аутоиммунных процессах (см. раздел 3.4.3.2). Роль этих цитокинов в реакциях адаптивного иммунного ответа будет рассмотрена далее. Здесь приведем только общую характеристику цитокинов и кратко рассмотрим их роль в реакциях врожденного иммунитета.

Семейство IL-17 включает 6 белков, обозначаемых буквами от А до F. Свойствами провоспалительных цитокинов из них обладают IL-17A и IL-17F. Они представляют собой гомодимеры, скрепленные дисульфидной связью; их молекулярная масса — 17,5 кДа. Эти цитокины продуцируются упомянутыми Th17, а также CD8+ Т-клетками, эозинофилами, нейтрофилами. IL-23 стимулирует развитие Тh17-клеток и выработку IL-17.

Рецепторы для IL-17 экспрессируются многоми клетками — эпителиальными, фибробластами, клетками иммунной системы, в частности, нейтрофилами. Основной результат взаимодействия IL-17 с рецептором состоит, как и при действии других провоспалительных цитокинов, в индукции фактора NF-κB и экспрессии многочисленных NF-κB-зависи- мых генов воспаления.

Один из важных биологических эффектов IL-17 (наряду с IL-23) — поддержание гомеостаза нейтрофилов. Эти цитокины усиливают образование нейтрофилов, стимулируя выработку G-CSF. При этом усиление или ослабление выработки IL-17 и IL-23 регулируется численностью нейтрофилов в периферических тканях: снижение числа этих клеток в результате апоптоза приводит к усилению выработки цитокинов.

Провоспалительное действие IL-17 реализуется главным образом через усиление выработки других цитокинов (IL-8, IL-6, γ-CSF, ряд хемокинов) и экспрессии молекул адгезии. У мышей, трансгенных по IL-17 или по IL-23, развивается системное хроническое воспаление, имеющее интерстициальный характер, с инфильтрацией нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами и лимфоцитами различных органов. За этими цитокинами признают ведущую роль в развитии хронических аутоиммунных заболеваний.

Семейство IL-12

IL-12 был идентифицирован по способности активировать NK-клетки, вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и индуцировать синтез IFNγ. IL-12

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

215

 

 

занимает особое место в ряду цитокинов, вырабатываемых клетками системы врожденного иммунитета, поскольку он (как и его главные продуценты — дендритные клетки) служит связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. С другой стороны, IL-12 входит в тандем IL-12–IFNγ, которому принадлежит ключевая роль в осуществлении иммунной защиты от внутриклеточных патогенов.

IL-12 представляет димер, состоящий из субъединиц р40 и р35. Его суммарная молекулярная масса — 75 кДа. Функциональная активность IL-12 связана с его субъединицей р40. «Полномасштабный» IL-12 секретируют активированные моноциты, макрофаги, миелоидные дендритные клетки, нейтрофилы, эпителиальные клетки барьерных тканей (они продуцируют и IL-12р35 и IL-12p40 субъединицы цитокина). Большинство же клеток организма синтезирует только функционально неактивную субъединицу IL-12р35. Количество гетеродимера IL-12, секретируемого клеткой, ограничено субъединицей р35. IL-12p40 синтезируется в избытке и может димеризоваться с образованием гомодимера, выступающего в качестве антагониста IL-12, а также хемоаттрактанта. Индукторы выработки IL-12 — прежде всего патогены, распознаваемые TLR и другими паттернраспознающими рецепторами. Выработку IL-12 усиливают IL-1, IFNγ, а также межклеточные взаимодействия, опосредованные CD40-CD154 и другими парами молекул семейств — TNFR.

Рецептор IL-12 сильнее всего экспрессирован на NK-клетках, активированных Th1-клетках и цитотоксических Т-лимфоцитах и в меньшей степени — на дендритных клетках. Экспрессия рецептора IL-12 активированными Т-клетками усиливается под влиянием IL-12, IFNγ, IFNα, TNFα и при костимуляции через рецептор CD28. Рецептор для IL-12 представляет димер, образованный субъединицами IL-12Rβ1 (100 кДа), и IL-12Rβ2 (130 кДа, CD212), с которым ассоциирован белок с молекулярной массой 85 кДа. В связывании IL-12 участвуют и β1 и β2 цепи, тогда как в передаче сигнала задействована преимущественно субъединица IL-12Rβ2. Внутриклеточный домен β1-цепи ассоциирован с киназой JAK2, внутриклеточный домен β2-цепи — с киназой Tyk2. Киназы фосфорилируют транскрипционные факторы STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5.

Главная функция IL-12, обусловленная его способностью стимулировать цитотоксические лимфоциты (NK и T) и индуцировать дифференцировку Th1-клеток (см. раздел 3.4.3.1), — запуск клеточных механизмов защиты от внутриклеточных патогенов. IL-12 действует на NK- и NKT-клет- ки уже на ранних стадиях иммунных процессов, усиливая пролиферацию и цитотоксическую активность NK-клеток, а позже — цитотоксических Т-лимфоцитов и синтез всеми этими клетками IFNγ. Несколько позже IL-12 индуцирует дифференцировку Th1-клеток, тоже продуцирующих IFNγ. Условие индукции Th1-клеток — предварительная экспрессия активированными CD4+ Т-клетками субъединицы рецептора IL-12Rβ2. После этого клетки приобретают способность связывать IL-12, что приводит к активации фактора STAT4, регулирующего экспрессию генов, характерных для Th1-клеток (для экспрессии гена IFNG более важно действие транскрипицонного фактора T-bet). Одновременно IL-12 подавляет дифференцировку Th2-клеток и ослабляет выработку клетками

216

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

В-ряда антител классов IgE и IgA. Действуя на дендритные и другие АПК IL-12 индуцирует экспрессию костимулирующих молекул (CD80/86, и др.), а также продуктов МНС-II АПК. Таким образом, IL-12 играет связующую роль между врожденным и адаптивным иммунитетом и усиливает иммунные механизмы, ответственные за защиту от внутриклеточных патогенов и опухолей.

К семейству IL-12 относят IL-23, IL-27 и IL-35. Эти цитокины представляют гетеродимеры: IL-23 образован двумя субъединицами — IL-23р19 и IL-12p40 (идентична соответствующей субъединице IL-12), IL-27 — субъединицами Ebi3 и IL-27p28, IL-35субъединицами Ebi3 и IL-12p35. Эти цитокины продуцируются преимущественно дендритными клетками. Выработку цитокинов семейства IL-12 запускают представленные на патогенах PAMP и цитокины, в особенности GM-CSF.

Рецепция IL-23 осуществляется двумя разными структурами: субъединицу IL-12p40 распознает β1-цепь рецептора для IL-12, а субъединицу IL-23р19 — особый рецептор — IL-23R. Основную роль в передаче сигнала от IL-23 играет STAT4. Рецептор для IL-27 активирует молекулы WSX-1 (гомолог β2-субъединицы IL-12R) и gp130 (полипептидная цепь, входящая в состав рецепторов для цитокинов семейства IL-6).

Подобно IL-12, IL-23 и IL-27 действуют преимущественно на CD4+ Т-клетки, способствуя их дифференцировке по Th1-пути. Особенности IL-23 — преимущественное действие на Т-клетки памяти, а также способность поддерживать развитие Т-хелперов типа Th17. IL-27 отличается от двух других цитокинов семейства способностью вызывать пролиферацию не только активированных, но и покоящихся CD4+ Т-клеток. Недавно было показано, что IL-27 и IL-35 могут выступать в качестве регуляторных (супрессорных) факторов, поскольку их субъединица Ebi3 — мишень ключевого фактора регуляторных Т-клеток FOXP3.

Колониестимулирующие факторы (CSF) (табл. 2.32) или гемопоэтины представлены тремя цитокинами — GM-CSF, G-CSF и M-CSF. К ним функционально близок IL-3 (Multi-CSF). Эти факторы называют колониестимулирующими, поскольку впервые были идентифицированы по способности поддерживать рост in vitro колоний гемопоэтических клеток соответствующего состава. IL-3 обладает наиболее широким спектром действия, поскольку поддерживает рост любых колоний гемопоэтических клеток, кроме лимфоидных. GM-CSF поддерживает рост как смешанных гранулоцитарно-моноцитарных колоний, так и отдельно колоний гранулоцитов и моноцитов/макрофагов. G-CSF и M-CSF специализируются на поддержании роста и дифференцировки соответствующих колоний. Эти факторы не только обеспечивают выживаемость и пролиферацию кроветворных клеток указанных типов, но и способны активировать уже зрелые дифференцированные клетки (M-CSF — макрофаги, G-CSF — нейтрофилы). M-CSF участвует в дифференцировке моноцитов в макрофаги и подавляет дифференцировку моноцитов в дендритные клетки. G-CSF, помимо действия на гранулоцитарный ветвь гемопоэза, вызывает мобилизацию кроветворных стволовых клеток из костного мозга в кровоток.

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

217

 

 

 

 

 

 

Таблица 2.32. Характеристика колониестимулирующих факторов

 

 

 

 

 

 

 

Назва-

Хромо-

Молекулярная

Клетки-

Клетки-

Рецеп-

ние

сома

масса, кДа

продуценты

мишени

торы

 

 

 

 

 

 

GM-CSF

5q

22

Макрофаги,

Макрофаги, нейт-

GM-

 

 

 

Т-клетки,

рофилы, эозино-

CSFR

 

 

 

NK-клетки, стро-

филы, Т-клетки,

α/β

 

 

 

мальные клетки,

дендритные клет-

 

 

 

 

эпителиальные

ки, гемопоэтичес-

 

 

 

 

клетки

кие клетки

 

 

 

 

 

 

 

G-CSF

17q

18-22

Макрофаги, стро-

Нейтрофилы,

G-CSFR

 

 

 

мальные клетки,

эозинофилы,

(1 цепь)

 

 

 

эпителиальные

Т-клетки, гемопоэ-

 

 

 

 

клетки

тические клетки

 

 

 

 

 

 

 

M-CSF

5q

45/70 (димер)

Макрофаги, стро-

Макрофаги,

c-Fms

 

 

 

мальные клетки,

гемопоэтические

 

 

 

 

эпителиальные

клетки

 

 

 

 

клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

Фактор

12q

32

Стромальные

Гемопоэтические

c-Kit

стволо-

 

 

клетки

клетки, В-клетки,

 

вых кле-

 

 

 

тучные клетки

 

ток

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flt-3-

19q

26,4

Стромальные

Гемопоэтические

Flt-3

лиганд

 

 

клетки

клетки, тучные

 

 

 

 

 

клетки

 

 

 

 

 

 

 

G-CSF, GM-CSF и IL-3 структурно характеризуются как гемопоэтины, содержащие 4 α-спиральных домена. Их рецепторы содержат по 2 полипептидные цепи, их относят к семейству гемопоэтиновых рецепторов. M-CSF отличается от остальных CSF. Он представляет собой димерную молекулу и существует как в растворимой, так и в мембраносвязанной формах. Его рецептор имеет внеклеточные Ig-подобные домены и внутриклеточный домен, обладающий активностью тирозинкиназы (наименование этой киназы-протоонкогена — с-Fms — иногда переносят на весь рецептор). При связывании М-CSF с рецепторами происходит их димеризация и активация киназы.

Колониестимулирующие факторы продуцируются эндотелиальными клетками и фибробластами а также моноцитами/макрофагами. GM-CSF и IL-3, кроме того, синтезируются Т-лимфоцитами. Под влиянием бактериальных продуктов (через паттернраспознающие рецеторы) и провоспалительных цитокинов синтез и секреция колониестимулирующих факторов значительно возрастает, что приводит к усилению миелопоэза. Особенно сильно стимулируется гранулоцитопоэз, что сопровождается ускоренной эмиграцией клеток, в том числе незрелых, на периферию. Это создает картину нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы вправо, весьма характерным для воспаления. Препараты на основе GM- и G-CSF применяют в клинической практике для стимуляции гранулоцитопоэза, ослабленного цитотоксическими воздействиями (облучение, прием химио-

218

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

препаратов при лечении опухолевых заболеваний и т.д.). G-CSF применяют для мобилизации стволовых кроветворных клеток с последующим использованием индуцированной лейкомассы для восстановления нарушенного гемопоэза.

Фактор стволовых клеток (SCF stem cell factor, c-kit ligand) cекретируют клетки стромы костного мозга (фибробласты, эндотелиальные клетки), а также разные типы клеток в период эмбрионального развития. SCF существует в виде трансмембранной и растворимой молекул (последняя образуется в результате протеолитического отщепления внеклеточной части). SCF выявляют в плазме крови. Его молекула имеет две дисульфидные связи. Рецептор SCF — с-Кit — обладает тирозинкиназной активностью и по своей структуре близок к Flt-3 и c-Fms (рецептор M-CSF). При связывании SCF происходят димеризация рецепторов и их фосфорилирование. Передача сигнала происходит с участием PI3K и MAP-каскада.

Мутации гена SCF и его рецептора описаны давно (мутации steel); у мышей они проявляются изменением окраски шерсти и нарушением гемопоэза. Мутации, нарушающие синтез мембранной формы фактора, вызывают грубые дефекты развития эмбриона. Совместно с другими факторами SCF участвует в поддержании жизнеспособности стволовых кроветворных клеток, обеспечивает их пролиферацию, поддерживает ранние этапы гемопоэза. SCF особенно важен для эритропоэза и развития тучных клеток, а также служит ростовым фактором для тимоцитов на стадиях DN1 и DN2.

По структуре и биологической активности сходными с SCF свойствами обладает фактор Flt-3L- (Fms-like thyrosinkinase 3-ligand), в сочетании с другими факторами поддерживающий ранние этапы миелопоэза и развитие В-лифмоцитов. SCF играет роль фактора роста лейкозных миелобластов.

Хемокины, представляющие важный гуморальный фактор воспаления и врожденного иммунитета, рассмотрены выше при описании хемотаксиса лейкоцитов (см. раздел 2.3.2).

2.5.6. Интерфероны

Интерфероны образуют автономную группу цитокинов. Общее свойство интерферонов — наличие у них противовирусной активности. В то же время, подобно другим цитокинам, они участвуют в регуляции иммунных процессов. Сочетание этих свойств делает интерфероны важными факторами врожденного (а в случае IFNγ еще и адаптивного) иммунитета и служит основанием для широкого применения интерферонов в качестве лечебных препаратов.

Интерфероны были открыты в 1957 г А. Исааксом (A. Isaacs) и Дж. Линдеманном (J. Lindemann) как гуморальные факторы, опосредующие интерференцию вирусов — индуцируемую вирусами неспецифическую резистентность, распространяющуюся не только на вирус-индуктор, но и на другие вирусы. В 70-е годы были описаны варианты интерферонов — типы I и II, продуцируемые разными клетками под влиянием различных стимулов. Тогда же были обнаружены регуляторные функции интерферонов, что послужило основанием для причисления этой группы факторов к цитокинам. Клонирование генов интерферонов и получение рекомбинантных продуктов дало начало биотехнологическому производству этих молекул

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

219

 

 

и значительно расширило возможности их использования в клинической практике. Интерфероны оказались первыми описанными цитокинами и первыми цитокинами, применяемыми в практике.

В настоящее время выделяют 12 (у человека — 9) видов интерферонов, обозначаемых греческими буквами (табл. 2.33). По способности взаимодействовать с 3 типами рецепторов их объединяют в 3 семейства. Больше всего видов принадлежит к интерферонам I типа: IFNα, IFNβ, IFNδ, IFNε, IFNκ, IFNτ, IFNω, а также лимитин (у человека IFNδ, IFNτ и лимитин не обнаружены). Тип II, ранее обозначавшийся как иммунный интерферон, включает единственный член — IFNγ. Описанный недавно тип III содержит 3 представителя — λ1, λ2 и λ3, называемые также IL-29, IL-28А и IL-28В соответственно. IFNα имеет 13 разновидностей, обозначаемых цифрами (1, 2, 4–8, 10, 13, 14, 16, 17, 21) или латинскими буквами. Каждый вид и разновидность интерферонов кодируются отдельным геном. Некоторые гены существуют в нескольким аллельных вариантах, которым соответствуют изоформы IFNα (например, α2а, α2b, α2с). Таким образом, в настоящее время всего выделяют 49 вариантов молекул интерферонов. Интерфероны типов I и III различаются по локализации генов (у человека — соответственно в хромосомах 9р и 19q), наличию интронов в генах интерферонов III, но не I типа и, что особенно существенно, по действию на разные рецепторы. IFN II типа (IFNγ) отличается от других интерферонов по всем показателям; спектр его биологической активности коренным образом отличается от таковой интерферонов I и III типов.

Таблица 2.33. Характеристика интерферонов

Наз-

Хро-

Молеку-

Клетки-

Клетки-мишени

Рецеп-

вание

мо-

лярная

продуценты

 

торы

 

сома

масса,

 

 

 

 

 

кДа

 

 

 

 

 

 

Тип I

 

 

IFNα

9p

19–26

Плазмоцитоидные

Макрофаги, нейтро-

IFNAR

(1, 2, 4, 5,

(23

 

дендритные клет-

филы, дендритные

12)

6, 7, 8, 10,

гена)

 

ки, макрофаги,

клетки, эозинофилы,

 

13, 14, 16,

 

 

стромальные

Т-клетки, В-клетки,

 

17, 21)

 

 

клетки

NK-клетки, фибро-

 

 

 

 

 

бласты, инфицирован-

 

 

 

 

 

ные клетки

 

IFNβ

9p

20

Плазмоцитоидные

Макрофаги, нейтро-

 

 

 

 

дендритные клет-

филы, дендритные

 

 

 

 

ки, фибробласты,

клетки, Т-клетки,

 

 

 

 

макрофаги, стро-

В-клетки, NK-клетки,

 

 

 

 

мальные клетки,

фибробласты

 

 

 

 

эпителиальные

 

 

 

 

 

клетки

 

 

IFNε

9p

24,4

Клетки плаценты

 

 

IFNκ

9p

25,2

Кератиноциты

 

 

IFNω

9p

22,3

Плазмоцитоидные

 

 

 

 

 

дендритные клет-

 

 

 

 

 

ки, макрофаги

 

 

220

 

 

 

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 2.33

Наз-

Хро-

Молеку-

Клетки-

Клетки-мишени

Рецеп-

вание

мо-

лярная

продуценты

 

торы

 

сома

масса,

 

 

 

 

 

кДа

 

 

 

 

 

 

Тип II

 

 

IFNγ

12q

20–23

Th1-клетки,

Макрофаги, нейтро-

IFNGR1/

 

 

 

цитотоксические

филы, В-клетки, эндо-

IFNGR2

 

 

 

T-лимфоциты,

телиальные клетки,

 

 

 

 

γδТ-клетки,

Тh2-клетки

 

 

 

 

NK-клетки,

 

 

 

 

 

NKT-клетки

 

 

 

 

 

Тип III

 

 

IFNλ1

19q

22,3

Плазмоцитоидные

Макрофаги, нейтро-

IFNα-R

(IL-28A)

 

 

дендритные клет-

филы, дендритные

(IL-28R1/

IFNλ2

19q

22,2

ки, макрофаги

клетки, Т-клетки,

IL-10R2)

(IL-28B)

 

 

 

В-клетки, NK-клетки,

 

IFNλ3

19q

21,9

 

фибробласты

 

(IL-29)

 

 

 

 

 

В таблицу не включены IFNδ, IFNτ и лимитин, отсутствующие у человека.

2.5.6.1. Интерфероны типов I и III

Интерфероны I типа — мономерные молекулы массой 19–26 кДа. В структуре интерферонов, как и интерлейкинов, преобладают α-спирализованные участки (в интерферонах I типа — 5 α-cпиралей). Структура IFNα скреплена двумя, а IFNβ — одной дисульфидной связью. Несмотря на наличие сайтов гликозилирования, молекулы интерферонов I типа обычно не гликозилированы. Гомология внутри группы интерферонов I типа составляет 40–60%, а между интерферонами I и III типов — 15–20%. Интерфероны III типа имеют структурное сходство как с интерферонами I типа, так и с IL-10.

Ранее считали, что IFNα — продукт моноцитов/макрофагов, IFNβ — фибробластов, а IFNγ — Т-клеток. В настоящее время показано, что спектры клеток, продуцирующих интерфероны, значительно шире и для разных интерферонов они сильно перекрываются. Основной источник интерферонов I типа — плазмоцитоидные предшественники дендритных клеток — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — inter- feron-producing cells) (рис. 2.56). Как упоминалось выше (см. раздел 2.1.6), они циркулируют в кровотоке, составляя 0,2–0,8% от числа мононуклеаров крови. Другой важный источник IFNα — моноциты/макрофаги. Кроме того, IFNα секретируют эпителиальные клетки, фибробласты, а при вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки. Фибробласты и эпителиальные клетки — основные продуценты IFNβ. Его вырабатывают также моноциты и макрофаги. Интерфероны III типа продуцируются, по-видимому, всеми перечисленными типами клеток. Высокую способность к выработке IFNλ имеют активированные эпителиальные клетки слизистых оболочек.

Поскольку гены интерферонов относят к индуцибельным, для запуска синтеза и секреции этих факторов требуется активация клеток. Индукторы

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

221

 

 

Плазмоцитоидная дендритная клетка

мДК

Мф

IFNα

Клетки,

инфицирован: ные вирусом

NK

Мф

Т

 

 

В

Рис. 2.56. Основные клетки-продуценты и клетки-мишени интерферона α

интерферонов разных типов — прежде всего физиологические активаторы клеток-продуцентов, т.е. молекулы, связывающиеся с мембранными рецепторами макрофагов, фибробластов и других клеток, что в норме вызывает активацию клеток. Например, в макрофагах и фибробластах в индукции синтеза интерферонов главную роль играет связывание TLR cо своими лигандами.

Основные индукторы интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и комбинацию TLR-7/TLR-8, а также бактериальная ДНК, содержащая неметилированные мотивы CpG, служащая лигандом для TLR-9. Индукторами интерферонов I типа могут быть также некоторые бактериальные молекулы, в частности ЛПС, рецептором для которого служит комплекс TLR-4/CD14. Синтетические индукторы интерферонов действуют также преимущественно через TLR. В индукции генов интерферонов I типа принимают участие как MyD88-, так и TRIP-зависимые сигнальные пути (см. раздел 2.2.1). Ключевая роль при этом принадлежит интерфероновым регуляторным факторам (IRF — interferon-regulatory factor), особенно IRF3 (для IFNβ) и IRF7 (для IFNα). Показана роль сигналов, поступающих в клетки через TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9, в экспрессии генов интерферонов III типа. Интерфероны этой группы (в отличие от интерферонов I типа) могут быть индуцированы действием IFNα и IFNβ.

Кинетику образования интерферонов разных типов определяют временные параметры активации клеток продуцентов. Индукция генов IFNα

222

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

иIFNβ при активации макрофагов и особенно фибробластов происходит достаточно быстро, однако медленнее индукции классических провоспалительных цитокинов (пик выработки интерферонов I класса регистрируют через 6–12 ч).

Интерфероны I и III семейств имеют общие для каждого типа рецеп-

торы. Рецептор для интерферонов I типа (IFNAR) содержит 2 молекулы (IFNAR1 и IFNAR2, или β1 и β2), действующие согласованно. Молекула интерферона I типа связывается одновременно с 2 молекулами, встраиваясь между ними (рис. 2.57). IFNАR1 содержит 4, а IFNАR2 — 2 внеклеточных

домена. Механизм, в соответствии с которым связывание интерферонов I типа (в частности, α и β) с одним и тем же рецептором приводит к разным последствиям, до конца не выяснен. Полагают, что это обусловлено различным сродством к рецептору, а также особенностями внутриклеточной передачи сигнала, которые, в свою очередь, определяются типом реагирующих клеток. Рецепторы интерферонов III типа представлены 2 молекулами — IFNAR1 и IL10R2 (содержит цепь, общую с рецептором для IL-10). Рецепторы для интерферонов I типа экспрессирует большинство клеток организма, включая лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты.

Перекрестное связывание рецепторов молекулой интерферона вызывает их олигомеризацию, что приводит к передаче в клетку сигнала. Как

ив случае интерлейкинов, основные факторы внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов интерферонов — непосредственно связанные с рецептором тирозинкиназы семейства Jak и транскрипционные факторы

STAT. В передаче сигнала от интерферонов I и III типов участвуют киназы Jak1 и Tyk2 (они связаны соответственно с β1- и β2-цепями рецептора).

β1 IFNα/β β2

β

α IFNγ

α

β

 

Tyk2

Jak1

 

Jak1

 

Jak2

 

 

 

 

 

 

Src:κ

 

 

STAT2

STAT1

STAT1а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ras

 

P

P

 

 

P

 

Raf

 

 

 

 

 

 

 

MEK

CΙΙTA

Гетеродимер

P

Гомодимер

P

 

MAPK

MHCI

IRF9

 

 

TAP

STAT

STAT1а

 

 

 

 

LMP

 

 

 

 

 

P

 

 

 

P

 

NF:AT

 

 

 

 

IFNβ

ISGF3

 

GAS

 

 

INOS

 

 

 

 

 

 

 

FCγR1

 

 

 

 

 

 

 

IRF

 

 

 

 

 

 

 

и т.д.

Рис. 2.57. Структра рецепторов интерферонов I и II типов и их взаимодействие с лигандами