Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
411
Добавлен:
20.03.2016
Размер:
19.18 Mб
Скачать

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

 

103

*

*

*

*

++

*

 

 

 

ICAM:1

ICAM:2

ICAM:3

Рис. 2.17. Доменная структура трех главных предстваителей рецепторов β2-интег- рино: * — рецепция LFA-1; + — рецепция Мас-1

тую оболочку кишечника, только если на их поверхности экспрессируется α4β7-интегрин, распознающий гликозилированный адрессин MadCAM (уникальность экспрессии этого адрессина на эндотелии сосудов кишечника и определяет избирательность миграциии α4β7+ клеток в кишечнике), а также L-селектин. Особенность структуры молекулы MadCAM состоит в чередовании доменов суперсемейства иммуноглобулинов и муцинов.

Еще один вариант иммуноглобулинподобных молекул, связанных с системой интегринов, — PeCAM (Platelet-endothelial cell adhesion molecule; CD31). PeCAM участвует в гомотипическом взаимодействии (т.е. связывается с PeCAM на поверхности другой клетки), но может распознаваться и другими молекулами, например, витронектином (интегрин αvβ3).

Некоторые интегрины (в частности, β1 и β2) распознают в молекуле рецепторов последовательность RGD (Arg–Gly–Asp), присутствующую в составе молекул межклеточного матрикса и белков системы комплемента. Однако связывание интегринов с молекулами ICAM и VCAM от RGD не зависит. RGD часто применяют в исследованиях в качестве «суррогатного» лиганда интегринов.

Интегрины существуют в клетке в неактивной и активной формах (для некоторых интегринов описано промежуточное состояние). В покоящихся клетках (например, циркулирующих лейкоцитах) связывающая способность молекулы низка, но достаточна, чтобы обеспечить взаимодействие со своими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. В результате формируется кластер из нескольких молекул интегрина и генерируется сигнал, направленный снаружи внутрь клетки. Через цитоплазматический домен сигнал достигает талина — молекулы цитоскелета, связанной одним концом с интегрином, а другим — с актином. В результате происходит реорганизация цитоскелета, что индуцирует сигналы, направленные изнутри наружу, при-

104

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

водящие к повышению сродства рецептора к лиганду. Аналогичные процессы развиваются также при действии цитокинов, особенно хемокинов. С молекулой интегрина при этом происходят конформационные изменения.

Рентгеноструктурный анализ показал, что при неактивном состоянии молекулы «нога» интегрина «согнута» таким образом, что «голова» располагается близко к мембране (рис. 2.18). Под влиянием эндогенных активационных сигналов происходит «разгибание» «ноги» и молекула переходит из согнутой конфигурации в развернутую. Однако при этом активный центр малодоступен для лиганда — головная часть молекулы остается закрытой. Следующий этап активации состоит в переходе к открытой конфигурации связывающих центров интегрина. Условие его осуществления — пространственное «расхождение» «ног» α- и β-цепей интегрина. В молекулах, лишенных αI-домена, следующее за этим конформационное изменение затрагивает преимущественно β-цепь, в результате чего активный центр MIDAS становится доступным для лиганда (открытым). В молекулах, имеющих αI-домен, активность этого домена регулируется MIDAS-центром β-цепи с участием эндогенного лиганда — инвариантного остатка глутаминовой кислоты α7-спирали αI-домена. Связывание этого лиганда с MIDAS β-цепи вызывает

аБез домена αI

бС доменом αI

Рис. 2.18. Структурные основы активации молекул интегринов. Разъяснения см. в тексте

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

105

 

 

последовательную активацию MIDAS сначала в β-, затем в α-цепи. Эти процессы обусловливают переход закрытой конфигурации «головы» интегрина в открытую, что сопровождается значительным повышением его сродства к лигандам (см. рис. 2.18). Описанная активация интегринов обратима: при повышении внутриклеточного содержания цАМФ интегрины переходят в неактивную форму, что способствует ослаблению контакта между клетками и прекращению их взаимодействия.

При активации сродство интегринов к лигандам может повышаться на несколько порядков; при этом скорость диссоциации уменьшается в 30–100 раз. Это способствует установлению прочного контакта интегрина с рецептором. Такой контакт не только обеспечивает надежную адгезию взаимодействующих клеток, но и служит источником вспомогательных сигналов, поступающих внутрь клетки и способствующих ее активации. Для генерации таких сигналов необходимо установление контактов активированного интегрина с мембранными молекулами, содержащими в своей цитоплазматической части активационный мотив (участок) ITAM, поскольку сами интегрины не имеют аналогичных мотивов для передачи сигнала. Однако к цитоплазматической части интегринов примыкают тирозинкиназы — ферменты, обусловливающие фосфорилирование белков и тем самым переводящие их в активное состояние (подробнее о киназах см. раздел 3.4.2.1). С интегринами связаны киназы семейства Src. При активации Src-киназы вызывают фосфорилирование упомянутого мотива ITAM, взаимодействующего с киназами семейства Syk, передающими сигнал далее. Последующие механизмы передачи сигнала аналогичны таковым при активации любых клеток.

Конечная реакция в миелоидных клетках определяется набором экспрессируемых генов и активируемых молекул. Она заключается в прочной адгезии, дегрануляции клеток, развитии окислительного взрыва и других проявлениях реакций миелоидных клеток, вовлеченных в воспалительный процесс, которые будут рассмотрены ниже. Как правило, активация клеток, обусловленная передачей сигнала через интегрины «извне внутрь», составляет компонент более сложного комплекса активирующих воздействий, включающих распознавание PAMP, действие хемокинов и провоспалительных цитокинов.

2.3.2. Хемотаксические факторы. Хемокины

Важнейшее условие участия миелоидных клеток в реакциях врожденного иммунитета — хемотаксис — направленное движение клеток, определяемое градиентом химических факторов (хемоаттрактантов). Хемотаксис следует отличать от хемокинеза — ненаправленного усиления подвижности клеток под влиянием химических агентов. При реализации врожденного иммунитета в виде воспалительной реакции хемотаксис определяет миграцию лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления.

2.3.2.1. Основные группы хемоаттрактантов

При воспалении и реакциях врожденного иммунитета в качестве хемоаттрактантов выступают разные вещества, образующиеся в очаге воспаления. Прежде всего это продукты, выделяемые самими микроорганизмами. Наиболее известен пептид N-формил-метионил-лейцил-фенилаланил (fMLP)

и его аналоги, обладающие очень сильным хемотаксическим действием. Этот

106

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

пептид участвует в инициации синтеза белка у бактерий. Он отсутствует в эукариотических клетках и его появление служит сигналом бактериальной инфекции, фактически выступая в качестве PAMP. Миелоидные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) имеют мембранные рецепторы для этого пептида — FPR (Formyl-peptide receptor) и FPLR (Formyl peptide-like receptor). Синтетический пептид fMLP широко применяют для моделирования хемотаксиса, обусловленного бактериальными продуктами. FPR и FPLR относят к семейству родопсиноподобных рецепторов, 7 раз пронизывающих мембрану (см. рис. 2.20). Со всеми рецепторами этого семейства взаимодействует белок G, участвующий в обмене гуанозиндифосфата (ГДФ). Связывание N-формил-метионил-лейцил-фенилаланила с этими рецепторами вызывает активацию клетки, сопровождающуюся перестройкой цитоскелета, что вызывает не только функциональную активацию клетки, но и стимулирует ее к миграции по градиенту пептида. Активация клеток через рецепторы хемотаксических факторов будет рассмотрена далее при описании хемокинов. Таким образом, хемотаксис, обусловленный fMLP, — прямая реакция лейкоцитов на попадание в организм бактерий.

Другую группу хемотаксических факторов формируют разнообразные провоспалительные факторы пептидной, белковой и липидной природы, образующиеся в очаге воспаления. Среди них наиболее изучены малые фрагменты компонентов комплемента (С3а и С5а), лейкотриены и цитокины. Образование фрагментов С3а и С5а, называемых анафилатоксинами, будет рассмотрено при описании системы комплемента (см. раздел 2.5.1). Специализированые рецепторы для С3а и С5а тоже относят к родопсиноподобным. Они экспрессированы на поверхности тучных клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов.

Лейкотриены принадлежат к группе эйкозаноидов (липидных метаболитов арахидоновой кислоты) и синтезируются преимущественно тучными клетками и базофилами, а также моноцитами и макрофагами. Лейкотриенам принадлежит важная роль в развитии воспаления и аллергических процессов, в связи с чем они будут рассмотерны при описании гуморальных факторов воспаления (см. раздел 2.5.4). Рецепторы лейкотриенов относят к семеству родопсиноподобных рецепторов.

Хемотаксическим действием обладают многие другие молекулы, образующиеся в очаге воспаления, а также продукты расщепления факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов, пентраксины (С-реативный белок, сывороточный амилоид), фактор агрегации тромбоцитов — PAF (Platelet aggregation factor) и т.д. Ряд цитокинов (особенно провоспалительных) также оказывает на лейкоциты хемотаксическое действие. Так, IL-1β cпособен привлекать нейтрофилы, моноциты, лимфоциты. Однако к «профессиональным» хемоаттрактантам относят цитокины, выделяемые в особую группу — хемокины.

2.3.2.2. Хемокины и их рецепторы

Хемокины (от Chemotactic cytokines) были открыты в конце 80-х годов прошлого столетия. Они составляют обширную группу цитокинов, объединенную сходным строением и способностью распознавать родопсиноподобные рецепторы.

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

107

 

 

Хемокины — полипептиды молекулярной массой 8–12 кДа. Мономерные хемокины имеют сходную третичную структуру и состоят из индивидуального N-концевого участка, содержащего уникальную для данного хемокина последовательность, N-петли и сердцевинного домена, включающего β-складчатый участок (в α-хемокинах — 3 антипараллельные β-слоя), над которым расположена С-концевая α-спираль (рис. 2.19). Помимо секретируемых, выделяют мембранные формы молекул хемокинов (например, фракталкин), выступающие также в роли молекул адгезии. Обычно хемокины присутствуют в биологических жидкостях в форме димеров, реже — тетрамеров. Четвертичная структура димеров существенно различается для хемокинов двух основных групп. Так, в α-хемокинах благодаря димеризации формируется большая плоскость, состоящая из β-слоев и «обрамленная» двумя α-спиралями (внешне напоминает поверхность для связывания пептидов в молекулах МНС). Хемокины способны формировать не только

аCC:хемокин CCL2 (MCP:1)

бCXC:хемокин СXCL8 (IL:8)

Рис. 2.19. Пространственные модели строения хемокинов: а — СС-хемокин; б — СХС-хемокин. Вид сбоку и сверху

108

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

гомо-, но и гетеродимеры. Функционально важное свойство хемокинов — их способность взаимодействовать с глюкозаминогликанами (гепарин, хондроитинсульфат и др.) на поверхности клеток или в межклеточном матриксе. Иммобилизация хемокинов в тканях важна для создания их градиента, необходимого для направленного движения клеток. Индивидуальная N-концевая часть хемокинов может отщепляться металлопротеиназами. Видоизмененная таким образом молекула приобретает свойства ингибитора.

Выделяют 4 группы хемокинов. В основе разделения лежит взаимное расположение остатков цистеина (табл. 2.14). Всего в молекуле хемокинов имеется 4 остатка цистеина, образующих 2 дисульфидные связи. Два остатка цистеина, участвующие в формировании этих связей, расположены вблизи N-конца молекулы. В хемокинах одной группы, обозначаемой как α- или СХС-хемокины, упомянутые остатки цистеина (С) разделены любым аминокислотным остатком (Х). В хемокинах другой большой группы, обозначаемой как β- или СС-хемокины, остатки цистеина следуют друг за другом. Существует еще две минорные группы: γ- или С-хемокины

иδ- или СХ3С-хемокины. С-хемокины имеют всего 2 остатка цистеина, один из которых расположен в близи N-конца. В единственном представителе

СХ3С-хемокинов (фракталкин) N-концевые остатки цистеина разделены 3 любыми остатками. Всего к настоящему времени описано 16 хемокинов

группы СХС, 28 — группы СС, 2 — группы С и 1 — группы СХ3С. Разделение на группы отнюдь не формально. Внутри групп гомология первичной структуры значительно выше (достигает 70–90%), чем между группами (не превышает 40%). Рецепторы хемокинов в пределах группы сходны между собой и отличаются от рецепторов хемокинов другой группы. Хемокины разных групп различаются спектром мишеней: СС-хемокины привлекают моноциты и лимфоциты, но не нейтрофилы, а СХС-хемокины — нейтрофилы, реже лимфоциты, но не моноциты. Наконец, гены хемокинов у человека расположены в разных хромосомах: гены СХС-хемокинов — в 4q, CX —

в 1q, CX3С — в 16q, гены большинства CC-хемокинов — в 17q.

Среди СХС-хемокинов дополнительно выделяют 2 подгруппы, в зависимости от наличия в их молекуле перед первым остатком цистеина трипептидной последовательности Glu–Leu–Arg (в однобуквенном коде — ELR). Эта последовательность характерна для восьми СХС-хемокинов (СХСL1–

CXCL8) и отсутствует у остальных (СХСL9–СХCL18). Наличие последовательности ELR обусловливает способность α-хемокинов стимулировать ангиогенез (новообразование сосудов), воздействуя на эндотелиальные клетки.

Втабл. 2.14 охарактеризованы представители основных групп хемокинов, а в табл. 2.15 — их рецепторы. Номенклатура хемокинов вначале создавалась стихийно, что вызывало большие трудности в связи с наличием у многих хемокинов синонимов. Именно поэтому недавно была введена единая классификация, основанная на обозначении групп (СС, СХС

ит.д.), буквы L (лиганд, Ligand) и номера. Классификация хемокиновых рецепторов с самого начала была упорядочена; она включает обозначение группы, букву R (рецептор, Receptor) и номер. Выделяют 10 рецепторов СС-хемокинов, 7 рецепторов СХС-хемокинов и по 1 рецептору для хемокинов двух других групп.

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

 

109

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2.14. Характеристика хемокинов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Название

Синонимы

Молекуляр-

Рецепторы

Клетки-

Функция

 

 

ная масса

 

мишени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СХС-хемокины

 

 

 

 

 

 

 

 

CXCL1

GROα; MIP-2α

7,9

CXCR2; CXCR1

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL2

GROβ; MIP-2β

7,9

CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL3

GROγ

7,9

CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

 

CXCL4

PF-4

7,8

Нет данных

Ф

?

 

 

 

 

 

 

 

CXCL5

ENA-78

8,4

CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL6

GCP2

8,3

CXCR1; CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL7

NAP-2

7,6

CXCR1; CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL8

IL-8

8,4–8,9

CXCR1, CXCR2

Н

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CXCL9

MIG

11,7

CXCR3

Т-акт (Th1),

Гомеостаз,

 

 

 

 

НК, М, ЭК

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL10

IP-10

8,6

CXCR3

Т-акт (Th1),

Гомеостаз,

 

 

 

 

НК, М, ЭК

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL11

I-TAC

8,3

CXCR3

Т-акт (Th1),

Гомеостаз,

 

 

 

 

НК, М, ЭК

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL12

SDF-1

8,0;8,5

CXCR4

ЭК,

Гомеостаз,

 

 

 

 

все лейкоциты

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL13

BCA, BLC

10,3

CXCR5

В, ЭК

Гомеостаз,

 

 

 

 

 

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL14

BRAK

9,4

Нет данных

М, ЭК

Воспаление,

 

 

 

 

 

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL15*

Lungkine

Нет данных

Нет данных

Н, ЭК

Воспаление,

 

 

 

 

 

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

CXCL16

SIC

10,2

CXCR6

Т-акт, ЭК

Гомеостаз,

 

 

 

 

 

ангиогенез

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СС-хемокины

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL1

I-309

8,5

CCR8

ДК, Т-акт (Th2)

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL2

MCP-1

8,7

CCR2

В, М, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th1), НК, ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL3

MIP-1α

7,7

CCR1, CCR2

Эо, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th1), М, НК,

 

 

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL4

MIP-1β

7,8

CCR5

М, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th1), НК, ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL5

RANTES

7,9

CCR1, CCR3,

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

CCR5

(Th1), М, НК,

 

 

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL6*

C-10

 

CCR1, CCR2,

М, Т-акт (Th1)

Воспаление

 

 

 

CCR3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL7

MCP-3

9,0

CCR1, CCR2,

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

CCR3

(Th1), М, НК,

 

 

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

 

110

 

 

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 2.14

 

 

 

 

 

 

Название

Синонимы

Молекуляр-

Рецепторы

Клетки-

Функция

 

 

ная масса

 

мишени

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL8

MCP-2

8,9

CCR1, CCR3,

В, М, Т-акт

Воспаление

 

 

 

CCR5

(Th1), НК,

 

 

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL9/10*

MIP-1γ

 

CCR1

Н, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL11

Eotaxin

8,4

CCR3

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th2), ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL12*

MCP-5

 

CCR2

В, М, Т-акт,

Воспаление

 

 

 

 

НК, ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL13

MCP-4

8,6

CCR1, CCR2,

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

CCR3

(Th1), М, НК,

 

 

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL14

HCC-1

8,7

CCR1

Эо, М

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL15

HCC-2, MIP-1δ

9,2

CCR1, CCR3

Н, М, Эо,

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL16

HCC-4, LEC

11,2

CCR1

М, Т-акт,

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL17

TARC

8,1

CCR4

Т-акт (Th2)

Воспаление,

 

 

 

 

 

гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL18

PARC, MIP-4

7,9

CCR3

Т, ДК

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL19

ELC

8,8

CCR7

Т, ДК

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL20

LARC

8,0

CCR6

Т, В, ДК

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL21

SLC

12,3

CCR7

Т, ДК

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL22

MDC

8,1

CCR4

Т-акт (Th2),

Гомеостаз

 

 

 

 

ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL23

MIP-3

11,4

CCR1

Н, М, Т

Воспаление

 

 

 

 

 

 

CCL24

Eotaxin-2

10,5

CCR3

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th2), ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL25

TECK

14,2

CCR9

Т, тимоциты

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

CCL26

Eotaxin-3

8,4

CCR3

Эо, В, Т-акт

Воспаление

 

 

 

 

(Th2), ДК

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL27

CTACK

10,2

CCR3, CCR2,

Т-акт

Гомеостаз

 

 

 

CCR10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CCL28

MEC

12,4

CCR10

Т-акт

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C-хемокины

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XCL1

Lymphotactin

10,3

XCR1

T

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

XCL2

SCM-1β

10,3

XCR2

T

Гомеостаз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CX3C-хемокины

 

 

 

СХ3СL1

Fractalkine

8,6

CX3CR1

Т-акт, НК, М

Гомеостаз

* — у человека не обнаружен; Н — нейтрофилы; Эо — эозинофилы; М — моноциты; ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; Т — Т-лимфоциты; Т-акт — активированные Т-лимфоциты (субклассов Th1 или Th2); В — В-лимфоциты; НК — NK-клетки; Ф — фибробласты.

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

111

 

 

 

 

Таблица 2.15. Рецепторы хемокинов

 

 

 

 

 

 

Рецептор

Лиганды

Распределение

 

 

 

 

 

CXCR1

CXCL6, CXCL7, CXCL8

Нейтрофилы

 

 

 

 

 

CXCR2

CXCL1, CXCL2, CXCL3,

Нейтрофилы

 

 

CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8

 

 

 

 

 

 

CXCR3

CXCL9, CXCL10, CXCL11

Нейтрофилы, Th1-клетки

 

 

 

 

 

CXCR4

CXCL12

Все лейкоциты

 

 

 

 

 

CXCR5

CXCL13

В-лимфоциты

 

 

 

 

 

CXCR6

CXCL16

Активированные Т-клетки

 

 

 

 

 

CXCR7

CXCL12

Все лейкоциты

 

 

 

 

ССR1

CCL3, CCL5, CCL7, CCL13,

Моноциты, эозинофилы, дендритные

 

CCL14, CCL15, CCL16, CCL23

клетки, NK-клетки, активированные

 

 

Т-клетки

 

 

 

 

CCR2

CCL2, CCL7, CCL8, CCL13,

Моноциты, эозинофилы, дендритные

 

CCL16

клетки, NK-клетки, активированные

 

 

Т-клетки (Th1)

 

 

 

 

CCR3

CCL5, CCL7, CCL8, CCL11,

Моноциты, эозинофилы, дендритные

 

CCL13, CCL15, CCL16, CCL24,

клетки, NK-клетки, активированные

 

CCL26, CCL28

Т-клетки (Th2)

 

 

 

 

 

CCR4

CCL17, CCL22

Th2-клетки

 

 

 

 

CCR5

CCL3, CCL4, CCL5, CCL8,

Моноциты, эозинофилы, дендритные

 

CCL11, CCL14, CCL16

клетки, NK-клетки, активированные

 

 

Т-клетки (Th1)

 

 

 

 

CCR6

CCL20

Дендритные клетки, Т- и В-лимфо-

 

 

циты

 

 

 

 

CCR7

CCL19, CCL21

Дендритные клетки (зрелые), наивные

 

 

Т-клетки

 

 

 

 

 

CCR8

CCL1

Дендритные клетки, Th2-клетки

 

 

 

 

 

CCR9

CCL25

Тимоциты, Т-клетки

 

 

 

 

 

CCR10

CCL27, CCL28

Активированные Т-клетки

 

 

 

 

 

XCR1

XCL1, XCL2

Т-клетки

 

 

 

 

CX3CR1

CX3CL1

Моноциты, активированные Т-клет-

 

 

ки, NK-клетки

 

 

 

 

 

По функциональной роли выделяют:

гомеостатические хемокины;

провоспалительные хемокины.

Гомеостатические хемокины отвечают за распределение клеток (прежде всего лимфоцитов) по лимфоидным органам. К этим цитокинам относят CXCL12, CXCL13, ССL17, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, ССL25, CCL27, ССL28, а также СХ3СL, ХСL1 и XCL2. Остальные хемокины (подавляющее большинство) относят к группе провоспалительных, поскольку они отвечают за активацию клеток и привлечение их в очаг воспаления. Хемокины этих групп различаются условиями синтеза и секреции: гомеостатические цитокины секретируются постоянно, обычно стромальными и эндотели-

112

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

альными, иногда дендритными клетками, реже — самими лимфоцитами. Хемокины определяют миграцию клеток иммунной системы в процессе их созревания. Так, хемокины обусловливают «заселение» тимуса лимфоидными клетками-предшественниками, направление миграции тимоцитов в процессе созревания внутри тимуса и последующую эмиграцию Т-кле- ток в периферические отделы иммунной системы. Аналогично хемокины определяют направление миграции дендритных клеток на разных этапах их созревания: сначала — движение клеток из кровотока в барьерные ткани, а затем перемещение в Т-зоны региональных лимфатических узлов. В лимфоидных органах разные участки стромы секретируют различные гомеостатические хемокины, что определяет их заселение разными типами лимфоцитов (Т-зоны — Т-клетками, а В-зоны — В-клетками). Это обеспечивает стабильность состава лимфоидных органов при непрерывной рециркуляции лимфоцитов.

Хемокиновые рецепторы, как и рецепторы других «профессиональных» хемотаксических агентов, относят к семейству родопсиноподобных рецепторов. Они 7-кратно пронизывает мембрану α-спирализованными участками (7-трансмембранные рецепторы) (см. рис. 2.20). N-конец молекулы рецептора и 3 петли обращены наружу и участвуют (особенно N-конец) в распознавании и связывании хемокина-лиганда. С-конец и 3 петли обращены внутрь клетки. С внутриклеточными петлями рецептора связаны G-белки (белки, связывающие гуаниннуклеотиды), что определяет обозначение этих рецепторов как GPCR (G protein-coupled receptor). Роль G-белков в передаче хемокиновых сигналов в клетку будет рассмотрена далее. Хемокиновые рецепторы обладают высоким сродством к лигандам (порядка 10-9 М). Сродство основано на взаимодействии домена сердцевины хемокина с N-концевой

Наружные петли

NH2

G:протеин

 

связывающий домен

COOH

 

Участки

фосфорилирования

Рис. 2.20. Структура рецептора для хемокинов, его положение в клеточной мембране и связь с G-белком