RLS-Oftalmologia

Расширение зрачка может спровоци, ровать острый приступ глаукомы у лиц старше 60 лет и людей с гипер, метропией, предрасположенных к глаукоме в связи с тем, что они имеют неглубокую переднюю камеру.

Необходимо предупреждать пациен, тов о том, что вождение автомобиля в течение как минимум 2 ч после офта, льмологического исследования за, прещено.

Ацетазоламид*

41 (Acetazolamide*)

Характ. Белый кристаллический по, рошок без запаха. Очень мало раство, рим в воде, спирте, ацетоне, практиче, ски нерастворим в четыреххлористом углероде, хлороформе, эфире, легко растворим в растворах щелочей.

Фармак. Фармакологическое дейст$ вие — ингибирующее карбоангидразу,

диуретическое, противоглаукомное, противоэпилептическое. Избиратель,

но ингибирует карбоангидразу (фер, мент, катализирующий обратимую реакцию гидратации диоксида угле, рода и последующую диссоциацию угольной кислоты). Диуретический эффект связан с угнетением активно, сти карбоангидразы в почках (глав, ным образом в проксимальных почеч, ных канальцах). В результате угнете, ния карбоангидразы снижает реабсор, бцию бикарбоната, ионов Na+, K+, не влияет на экскрецию ионов Cl,, усили, вает диурез, повышает pH мочи, уве, личивает реабсорбцию аммиака.

Угнетение карбоангидразы реснич, ного тела приводит к снижению сек, реции водянистой влаги и пониже, нию внутриглазного давления.

Снижение активности карбоангидра, зы в головном мозге обусловливает торможение чрезмерных пароксиз, мальных разрядов нейронов и проти, воэпилептическую активность.

При приеме внутрь хорошо всасывает, ся из ЖКТ. Cmax в крови достигается че,

Ацетазоламид* 41

рез 2 ч. Проходит через плаценту, в не, большихколичествахпроникаетвгруд, ное молоко. Не биотрансформируется, выводится почками в неизмененном виде.Длительностьдействия — до 12 ч.

В экспериментальных исследованиях на животных (мыши, крысы, хомяки, кролики) проявлял тератогенное и эмб, риотоксическое действие при введении доз, в 10 раз превышающих МРДЧ.

Примен. Глаукома (хроническая от, крытоугольная, вторичная, острая за, крытоугольная — кратковременное предоперационное лечение с целью снижения внутриглазного давления); эпилепсия (большие припадки и ма, лые припадки у детей, смешанные формы) в комбинации с противосудо,

рожными препаратами; отеки (на фоне

легочно,сердечной недостаточности

или вызванные лекарственными сред, ствами); горная болезнь (для сокраще,

ния времени акклиматизации).

Противопоказ. Гиперчувствитель,

ность (в т.ч. к другим сульфонами, дам), гипонатриемия, гипокалиемия,

недостаточность надпочечников, по, чечная и/или печеночная недоста,

точность, цирроз печени (риск разви, тия энцефалопатии), мочекаменная болезнь (при гиперкальциурии), ги, перхлоремический ацидоз, хрониче, ская декомпенсированная закрытоу, гольная глаукома (для длительной терапии), сахарный диабет, уремия, кормление грудью.

Огр. к прим. Легочная эмболия, эм, физема легких (возможно усиление ацидоза), беременность.

Примен. при берем. и корм. грудью.

Не рекомендуется при беременности (особенно в I триместре), в каждом отдельном случае следует оценивать ожидаемый эффект терапии и потен, циальный риск для плода.

Категория действия на плод по

FDA — C.

На время лечения следует прекра, тить грудное вскармливание.

42 Ацетазоламид*

Поб. действ. Со стороны нервной сис$ темы и органов чувств: сонливость,

нарушение слуха/шум в ушах, нару, шение вкуса, проходящая близору, кость, дезориентация, парестезия, су, дороги.

Со стороны органов ЖКТ: потеря ап,

петита, тошнота, рвота, диарея, меле, на, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: метабо,

лический ацидоз и нарушение элект, ролитного баланса (при длительном применении).

Прочие: крапивница, повышенная чувствительность к свету, полиурия, гематурия, глюкозурия.

Взаимод. Мочегонный эффект уси, ливается теофиллином, ослабляется кислотообразующими диуретиками.

Ацетазоламид усиливает проявления остеомаляции, вызванной приемом противоэпилептических препаратов. При одновременном применении ацетазоламид повышает риск прояв, ления токсических эффектов препа, ратов наперстянки, карбамазепина, эфедрина, недеполяризующих мио, релаксантов, салицилатов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ацетазо, ламида с ацетилсалициловой кисло, той (в высоких дозах) ввиду возмож, ности развития анорексии, тахипноэ, летаргического состояния, комы с воз, можным летальным исходом.

Передоз. Случаев передозировки не описано.

Симптомы: возможно усиление по, бочных эффектов.

Лечение: симптоматическая и поддер, живающая терапия.

Примен. и дозы. Внутрь, при глауко,

ме дозу подбирают индивидуально в зависимости от показателей внутри, глазного давления, средние дозы — по 125–250 мг 1–3 раза в сутки через день в течение 5 дней, затем — пере, рыв 2 дня. При эпилепсии взрос, лым — 250–500 мг 1 раз в сутки в те,

Глава 2

чение 3 дней, на 4,й — перерыв; де, тям — в зависимости от массы тела, в 1–2 приема; при сочетании ацетазо, ламида с противосудорожными сред, ствами, начальная доза 250 мг 1 раз в сутки (при необходимости увеличи, вают); у детей не следует применять дозы выше, чем 750 мг/сут. Отеки — 250–375 мг в сутки утром; максима, льный диуретический эффект дости, гается при приеме через день или по 2 дня подряд с однодневным переры, вом. Горная болезнь — по 250 мг 2–3 раза в сутки, прием следует начинать за 24–48 ч перед восхождением и про, должать в течение 48 ч (при необхо, димости — дольше).

Предост. В случае повышенной чув, ствительности к сульфонамидам мо, гут развиться тяжелые побочные эф, фекты: анафилаксия, лихорадка, сыпь (в т.ч. многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса — Джон, сона, токсический эпидермальный не, кролиз), кристаллурия, образование

камней в почках, угнетение костного мозга, тромбоцитопеническая пурпу, ра, гемолитическая анемия, лейкопе,

ния, панцитопения и агранулоцитоз.

В случае появления кожных изменений или изменений в картине крови препа, рат необходимо немедленно отменить.

Во время длительного использования необходим мониторинг уровня элект, ролитов в сыворотке, а также конт, роль картины периферической крови.

Ацетазоламид, применяемый в б оль, ших дозах, чем рекомендовано, не увеличивает диурез, а часто уменьша, ет его, одновременно усиливает сон, ливость и/или парестезию. При неко, торых обстоятельствах, однако, его применяют в очень высоких дозах вместе с другими диуретиками с це, лью обеспечения надежного диуреза при полностью рефрактерной сердеч, ной недостаточности.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и лю,

44 Ацикловир*

стую влагу, слезную жидкость, ки, шечник, мышцы, селезенку, матку,

слизистую оболочку и секрет влага,

лища, сперму, спинно,мозговую жид,

кость, содержимое герпетических пу, зырьков. Наиболее высокие концент, рации обнаруживаются в почках, пе,

чени и кишечнике. Концентрация в

спинно,мозговой жидкости состав,

ляет 50% таковой в плазме крови. Ме,

таболизируется в печени, под дейст, вием алкоголь, и альдегиддегидроге,

назы и, в меньшей степени, альдеги, доксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Основной путь элиминации — через почки путем клубочковой фильтра, ции и канальцевой секреции. При приеме внутрь в неизмененном виде выводится примерно 14%, при в/в введении — 45–79%. Основной мета,

болит, обнаруживаемый в моче —

9,карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита прихо, дится до 14% (при нормальной функ, ции почек). Менее 2% выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

T1/2 при приеме внутрь у взрослых —

2,5–3,3 ч. T1/2 при в/в введении: у взрослых — 2,9 ч, у детей и подрост,

ков от 1 года до 18 лет — 2,6 ч, у детей в возрасте до 3 мес — 3,8 ч (при введе, нии в/в капельно 10 мг/кг в течение 1 ч 3 раза в сутки). У пациентов с хро, нической почечной недостаточно, стью T1/2 — 19,5 ч, во время проведе, ния гемодиализа — 5,7 ч, при посто, янном амбулаторном перитонеаль, ном диализе — 14–18 ч. При одно, кратном сеансе гемодиализа в тече, ние 6 ч концентрация ацикловира в плазме снижается на 60%, при пери, тонеальном диализе клиренс ацикло, вира значительно не изменяется.

При нанесении на пораженную кожу (например при опоясывающем герпе, се) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек кон,

Глава 2

центрации в сыворотке крови состав, ляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек — до 0,78 мкг/мл. Вы, водится почками (примерно 9% су, точной дозы).

Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создает тера, певтическую концентрацию в глаз, ной жидкости.

Канцерогенность, мутагенность, вли$ яние на фертильность, тератоген$ ность

У крыс и мышей, получавших в тече, ние жизни ацикловир в дозах до 450 мг/кг/сут через желудочный зонд (при этом значения Cmax были выше

наблюдаемых у человека в 3–6 раз у мышей и в 1–2 раза у крыс), канцеро,

генного действия не обнаружено.

Ацикловир проявлял мутагенное действие в некоторых тестах: из 16 in vivo и in vitro тестов на генную токсичность ацикловира результаты 5 тестов были позитивными.

Ацикловир не оказывал влияния на фертильность и репродукцию у мы,

шей при введении внутрь в дозах 450 мг/кг/сут и у крыс при п/к введе,

нии в дозе 50 мг/кг/сут, при этом плазменные уровни были в 9–18 раз выше (у мышей) или в 8–15 раз выше (у крыс), чем у человека. При высшей дозе (50 мг/кг/сут п/к) у крыс и кро, ликов (плазменные уровни составля, ли 11–22 или 16–31 таковых у чело, века) установлено снижение эффек, тивности имплантации.

Тератогенность. Ацикловир не ока,

зывал тератогенного действия при введении в период органогенеза мы, шам (450 мг/кг/сут, внутрь), кроли, кам (50 мг/кг/сут, п/к и в/в), а также в стандартном тесте у крыс

(50 мг/кг/сут, п/к).

Исследований канцерогенности ацикловира при наружном примене, нии не проводили.

У человека нарушений сперматогене, за, подвижности или морфологии

сперматозоидов не зарегистрирова, но. Однако высокие дозы ациклови, ра — 80 или 320 мг/кг/сут интрапери, тонеально у крыс, а также 100 или 200 мг/кг/сут в/в у собак — вызывали ат, рофию семенников и асперматогенез. Тестикулярных нарушений не на, блюдалось при в/в введении ацикло, вира собакам в дозах 50 мг/кг/сут в течение 1 мес или 60 мг/кг/сут внутрь в течение 1 года.

Примен. Для системного применения:

первичные и рецидивирующие ин, фекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (типа 1 и 2), включая генитальный герпес, герпетические поражения у

больных иммунодефицитом (лече, ние и профилактика); опоясываю,

щий лишай, ветряная оспа.

Для наружного применения: простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и ре,

цидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогате,

льное лечение).

Для местного применения в офталь$

мологии: герпетический кератит.

Противопоказ. Гиперчувствитель,

ность к ацикловиру или валацикло, виру.

Огр. к прим. При в/в введении: дегид,

ратация, почечная недостаточность (риск нефротоксического действия), неврологические нарушения или не, врологические реакции на прием ци, тотоксичных ЛС, в т.ч. в анамнезе.

При приеме внутрь: дегидратация,

почечная недостаточность.

Примен. при берем. и корм. грудью.

Беременность. Возможно, если ожи, даемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируе, мых исследований безопасности при, менения у беременных женщин не проведено). Ацикловир проходит че, рез плаценту. Данные об исходе бере, менности у женщин, принимавших

Ацикловир* 45

ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врожденных поро, ков у детей по сравнению с общей по, пуляцией. Поскольку в наблюдение было включено небольшое количест, во женщин, достоверных и опреде, ленных выводов о безопасности ацикловира при беременности сде, лать нельзя.

Кормление грудью. Ацикловир прони,

кает в грудное молоко. После приема ацикловира внутрь, он определялся в грудном молоке в концентрациях, со, отношение которых с концентрация, ми в плазме крови составляло 0,6–1,4. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацик, ловир в дозе 0,3 мг/кг/сут. Учитывая это, следует назначать ацикловир кор, мящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Поб. действ. При системном приме$ нении:

Со стороны органов ЖКТ: при в/в вве$

дении — анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь — тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны нервной системы: при в/в

введении — головокружение, призна, ки энцефалопатии (спутанность со, знания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологиче, ские нарушения обычно наблюдают, ся у пациентов с предрасполагающи, ми состояниями); при приеме внутрь — недомогание, головная боль, головокружение, ажитация,

сонливость.

Со стороны сердечно$сосудистой сис$

темы и крови: при в/в введении — ане,

мия, нейтропения/нейтрофилия,

тромбоцитопения/тромбоцитоз, лей, коцитоз, гематурия, ДВС,синдром,

гемолиз, снижение АД.

Со стороны мочеполовой системы:

при в/в введении — транзиторное по,

вышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыво, ротке крови (связано с величиной Cmax в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой в/в инъекции).

Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нару, шение зрения, лихорадка, лейкопе, ния, лимфаденопатия, перифериче, ские отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при в/в введе$ нии — реакции в месте в/в введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь — ми,

алгия, парестезия, алопеция.

При наружном применении: болезнен,

ность, жжение, зуд, кожная сыпь, ву, львит.

При применении глазной мази: жже,

ние в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхност,

ная кератопатия.

Взаимод. Другие нефротоксичные ЛС повышают риск нефротоксиче, ского действия. При одновременном применении с пробенецидом (блоки, рует канальцевую секрецию) увели, чиваются T1/2 и AUC ацикловира, снижается почечный клиренс и за, медляется выведение, возможно уси, ление токсического действия.

Передоз. Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недо, статочность, летаргия, судороги, кома.

Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных фун, кций, достаточная гидратация, гемо, диализ (особенно при острой почеч, ной недостаточности и анурии).

Нет данных о передозировке при местном применении.

Примен. и дозы. В/в капельно,

внутрь, местно. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и степени тяжести процесса. Дозу для детей рассчитывают в зависимости от пока, заний, возраста, площади поверхно, сти/массы тела. Лечение следует на, чинать как можно раньше, при появ, лении первых признаков и симпто, мов заболевания.

В/в капельно (вводят с постоянной скоростью по крайней мере в течение 1 ч): при герпетической инфекции, тя, желом герпетическом поражении по, ловыхоргановиопоясывающемлишае

взрослым — по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 ч) 5 дней; больным с нару,

шениями иммунной системы, при гер,

петическом энцефалите — по 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 10 дней. Макси,

мальные дозы для взрослых при в/в введении — 30 мг/кг или 1,5 г/м2/сут.

Внутрь: взрослым — по 0,2 г 5 раз в

сутки (исключая ночь) в течение 5–10 дней. При ветряной оспе и опоя,

сывающем лишае — по 0,8 г 5 раз в сутки в течение 7 дней.

При системном применении у людей пожилого возраста может потребова, ться корректировка доз или интерва, ла между дозами, у пациентов с нару, шением выделительной функции по, чек дозу уменьшают с учетом клирен, са креатинина.

Наружно: крем или мазь наносят на пораженную поверхность 5 раз в сут, ки в течение 5–10 дней.

Глазная мазь: взрослым и детям поло, ску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 ч) в течение 7–10 дней (лечение необходимо про, должать не менее 3 дней после полно, го излечения).

Предост. При лечении ацикловиром рекомендуется прием большого ко, личества жидкости (для предупреж,

дения образования осадка ациклови, ра в почечных канальцах).

Следует соблюдать осторожность при в/в введении пациентам с невро, логическими расстройствами, нару, шениями функции печени, наруше, ниями электролитного баланса, вы, раженной гипоксией, а также с нару, шением функции почек (и при назна, чении внутрь). Для снижения риска поражения почек при в/в введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 ч. При появлении симпто, мов нефропатии препарат отменяют.

Токсическое действие ацикловира на ЦНС более вероятно у больных с на, рушенным иммунитетом, у пациен, тов пожилого возраста, при использо, вании высоких доз.

При терапии ацикловиром в клини, ческой практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру

и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с леталь, ным исходом, у пациентов с клиниче,

ски выраженными формами

ВИЧ,инфекции.

Не рекомендуется для назначения де, тям при лечении ветряной оспы, если заболеваниепротекаетвлегкойформе.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не преду, преждает передачу вируса партнеру.

Крем и мазь для наружного примене, ния (5%) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие выра, женного местного воспаления.

При лечении глазной мазью не следу, ет носить контактные линзы.

Бензилпенициллин*

47 (Benzylpenicillin*)

Характ. Природный антибиотик

группы пенициллинов. Кислотоне, устойчив, разрушается бета,лактама,

зой (пенициллиназой).

Бензилпенициллин* 47

В медицинской практике применяют бензилпенициллина натриевую, ка, лиевую и новокаиновую соль.

Бензилпенициллина натриевая соль — белый мелкокристаллический порошок горького вкуса. Слегка гиг, роскопичен. Очень легко растворим в воде, растворим в этаноле и метаноле. Легко разрушается под действием кислот, щелочей и окислителей. Вво, дят в/м, в/в, п/к, эндолюмбально, ин, тратрахеально.

Бензилпенициллина калиевая соль — белый мелкокристаллический поро, шок горького вкуса. Гигроскопичен. Очень легко растворим в воде, раство, рим в этаноле и метаноле. Легко раз, рушается под действием кислот, ще, лочей, окислителей. Вводят в/м, п/к.

Бензилпенициллина новокаиновая соль — белый мелкокристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Гигроскопичен. Мало растворим в воде, этаноле и метаноле. Трудно рас, творим в хлороформе. С водой обра, зует тонкую суспензию. Устойчив к действию света. Легко разрушается при действии кислот и щелочей. Вво, дят только в/м.

Фармак. Фармакологическое дейст$ вие — антибактериальное (бактери$

цидное). Нарушает синтез пептидог, ликана клеточной стенки и вызывает лизис микроорганизмов.

Активен в отношении грамположите, льных бактерий (штаммы Staphylo$ coccus spp. не образующие пеницил,

линазу, Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae), Corynebac$ terium diphtheriae, анаэробных споро,

образующих палочек, палочек сибир, ской язвы, Actinomyces spp., а также в отношении грамотрицательных кок,

ков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Treponema spp., Spiroc$ haeta spp. Не эффективен в отноше, нии большинства грамотрицатель, ных бактерий, риккетсий, вирусов, простейших, грибов.

48 Бензилпенициллин*

При в/м введении натриевой и кали, евой солей бензилпенициллина Cmax в крови достигается через 30–60 мин, через 3–4 ч в крови обнаруживаются следы антибиотика. Бензилпеницил, лина новокаиновая соль медленно всасывается и оказывает пролонгиро, ванное действие; после однократной инъекции в виде суспензии терапев, тическая концентрация пенициллина в крови сохраняется до 12 ч. Связыва, ние с белками крови составляет 60%. Хорошо проникает в органы, ткани и биологические жидкости, за исклю, чением ликвора, простаты. При вос, палении мозговых оболочек прохо, дит через ГЭБ. При закапывании в

конъюнктивальный мешок в терапев, тических концентрациях обнаружи,

вается в строме роговицы (во влагу передней камеры при местном при, менении практически не проникает). Терапевтические концентрации в ро, говице и влаге передней камеры со, здаются при субконъюнктивальном введении (при этом концентрация в

стекловидном теле не достигает тера, певтического уровня). При интравит,

реальном введении T1/2 — около 3 ч. Выводится почками путем клубочко,

вой фильтрации (примерно 10%) и канальцевой секреции (90%) в неиз, мененном виде. У новорожденных и детей грудного возраста выведение замедляется, при почечной недоста, точности Т1/2 возрастает до 4–10 ч.

Примен. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбу, дителями: крупозная и очаговая пневмония, эмпиема плевры, брон, хит; септический эндокардит (острый и подострый), раневая ин, фекция, гнойные инфекции кожи, мягких тканей и слизистых оболочек (в т.ч. рожа, импетиго, вторично ин, фицированные дерматозы), гнойный

плеврит, перитонит, сепсис, остеоми, елит, инфекции лор,органов (анги,

на), менингит, дифтерия, газовая ган, грена, скарлатина, гонорея, лептоспи,

Глава 2

роз, сифилис, сибирская язва, акти, номикоз легких, инфекции моче, и

желчевыводящих путей, лечение

гнойно,воспалительных заболеваний в акушерско,гинекологической прак,

тике, заболевания глаз (в т.ч. острый гонококковый конъюнктивит, язва роговицы, гонобленнорея).

Противопоказ. Гиперчувствитель, ность, в т.ч. к другим пенициллинам; эпилепсия (для эндолюмбального введения), гиперкалиемия, аритмия (для калиевой соли).

Огр. к прим. Бронхиальная астма, поллиноз, почечная недостаточность.

Примен. при берем. и корм. грудью.

При беременности возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует пре, кратить грудное вскармливание.

Поб. действ. Аллергические реакции:

анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, повышение температу,

ры тела/озноб, головная боль, арт, ралгия, эозинофилия, интерстициа,

льный нефрит, бронхоспазм, кожные

высыпания.

Прочие: для натриевой соли — нару, шение сократимости миокарда; для калиевой соли — аритмия, остановка сердца, гиперкалиемия.

При эндолюмбальном введении — нейротоксические реакции: тошнота, рвота; повышение рефлекторной воз, будимости, менингеальные симпто, мы, судороги, кома.

Взаимод. Бактерицидные антибио, тики (в т.ч. цефалоспорины, ванко, мицин, рифампицин, аминогликози, ды) — синергизм действия, бактери, остатические (в т.ч. макролиды, хло, рамфеникол, линкозамиды, тетра, циклины) — антагонизм. Диуретики, аллопуринол, блокаторы канальце, вой секреции, НПВС снижают кана, льцевую секрецию, повышают кон, центрацию бензилпенициллина. Ал, лопуринол повышает риск развития