35.Генез,структурные особенности,виды ,свойства и функции Мкф.

У млекопитающих предшественники макрофагов образуются в костном мозге. Стадии развития клеток этой линии приведены ниже: CFU-GEMM -> CFU-GM -> монобласт -> промоноцит -> моноцит-> макрофаг.

Рассмотрим схему их образования:

Как видно из рисунка генез макрофагов начинается из МУЛЬТИПОТЕНТНОЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ. Далее она превращается в КОЕ-ГЭММ(CFU-GEMM)(Гранулоцитарно-эритроцитарно-моноцитарно-мегакариоцитарно колониеобразующую единицу,КОЕ-ГЭММ является предшественницей всех клеток миелоидной линии).Дальше КОЕ-ГЭММ дает начало трем КОЕ в том числе и КОЕ-ГМ(CFU-GM)(миеломонобласт).Следующая стадия---монобласт. Монобласты — это стволовые клетки моноцитарного ростка костного мозга, которые в норме находятся только там и не обнаруживаются в периферической крови. Монобласт — это первая стадия созревания моноцитарно-макрофагальной линии клеток костного мозга. Следующая стадия промоноцит. Промоноцит (или премоноцит) — это клетка моноцитарного ростка костного мозга, происходящая от монобласта и развивающаяся далее в моноцит и затем в зрелый макрофаг.Важную роль в генезе макрофагов играют колониестимулирующие факторы(КСФ):

ИЛ-3(клетки-продуценты – Т-клетки),

ГМ-КСФ(Т -клетки,моноциты,фибробласты),

М-КСФ(моноциты,фибробласты,эндотелиальные клетки).

Характеристика Мкф –дифференцированная форма моноцитов –крупная, распластанная, подвижная клетка системы мононуклеарных фагоцитов. В отличие от округлых моноцитов, макрофаги имеют неправильные очертания и морфологически полиморфны. На этих клетках обнаружены все разновид-ности TLR, для которых характерна экспрессия на поверхности клеток — TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-11. . С мембранным рецептором TLR-4 функционально связан один из основных маркеров моноцитов и макрофагов — молекула CD14. Для моноцитов/макрофагов свойственна также экспрессия других рецепторов врожденного иммунитета — лектиновых. Наиболее важный рецептор лектиновой группы — маннозный рецептор (MR, CD206), характерный для Мкф и слабее эксперссированный на моноцитах.

Мкф-профессиональные фагоциты, они найдены во всех тканях и органах,это мобильная популяция клеток. Превращение моноцита в макрофаг происходит под влиянием тканевого микроокружения и сопровождается экспрессией новых генов.Эту дифференцировку регулирует M-CSF. Сигналом к фагоцитозу является также связывание с лигандами так называемых scavenger-рецепторов («мусорщиков»), к которым относят молекулу MSR (Macrophage scavenger receptor, СD36), обладающую сродст-вом к коллагену.

Выделяют две основные разновидности макрофагов — резидентные и воспалительные. Резидентные макрофаги возникают в результате спонтанной («плановой») миграции моноцитов из кровотока в ткани, не связанной с воспалением, а воспалительные макрофаги образуются в процессе экстренной миграции в очаги воспаления.

Воспалительные макрофаги обладают высокой фагоцитарной и бактерицидной активностью, выделяют ряд цитокинов и других гуморальных веществ, важных для формирования воспаления и реализации иммунной защиты. Эти свойства позволяют воспалительным макрофагам играть роль эффекторных клеток воспаления и врожденного иммунитета.

Резидентные Мкф содержатся в тканях в норме в отсутствие воспаления. Среди них различают свободные, имеющие округлую форму, и фиксированные Мкф- звездообразной формы ,прикрепляющиеся своим отростками к внеклеточному матриксу или к другим клеткам.

Резидентные макрофаги выполняют преимущественно гомеостатические и регуляторные функции, участвуя в разрушении старых клеток и регуляции иммунных и воспалительных процессов, а также выступают в роли АПК. Резидентные макрофаги обладают более длительным сроком жизни (годы по сравнению с неделями для воспалительных макрофагов).

Воспалительные и резидентные моноциты мигрируют из кровотока в ткани по-разному, в первом случае решающая роль принадлежит гуморальным факторам и молекулам адгезии, индуцируемым в процессе воспаления, а во втором — невоспалительным гомеостатическим факторам.

Резидентные макрофаги, локализованные в разных органах, могут сущест-венно различаться по морфологии, составу экспрессируемых поверхностных маркеров, спектру секретируемых цитокинов и функциям. Мкф печени –клетки Купфера, имеют звездчатую форму; они занимают пространство между сосудами печени и гепатоцитами и участвуют в фильтрации продуктов, поступающих из кровотока в паренхиму печени. Численность этих клеток очень велика: на их долю приходится до 50% клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Альвеолярные макрофаги (способны мигрировать в просвет альвеол), перитонеальные Мкф, Мкф ЦНС(микроглия), почек (мезангиальные клетки), костей ( остеокласты), тимуса (их важнейшая функция состоит в удалении тимоцитов, в массовом порядке погибающих в процессе развития и селекции), Мкф вторичных лимфоидных органов и т.д. Вариабельность Мкф проявляется также и на уровне активированных клеток.

Свойства Мкф зависят от их активности и локализации:в лизосомах Мкф содержатся бактерицидные агенты: миелопероксидаза лизоцим, протеиназы, кислые гидролазы, катионные белки,лактоферрин, супероксиддисмутаза – фермент,способствующий образованию Н₂О₂, ОН^-,О₂^-Под плазмолеммой в большом количестве имеются актиновые микрофиламенты, микротрубочки, промежуточные филаменты, необходимые для миграции фагоцитоза. Мкф мигрируют по градиенту концентрации многих веществ, поступающих из различных источников. Активированные Мкф образуют цитоплазматические псевдоподии неправильной формы, участвующие в амебоидном движении фагоцитозе. Мкф располагают широким спектром рецепторов для специализированных хемотаксических цитокинов — хемокинов (особенно провоспалительных: CXCR1, ССR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8, CX3,CR1.

Мкф секретируют цитокины, гормоны [адренокортикотропный (АКТГ) и соматотропный гормоны, β-эндорфин и др.], катионные белки, протеогликаны, метаболиты арахидоновой кислоты, компоненты комплемента, белки межклеточного матрикса (фибронектин, тромбоспондин).

Среди секреторных продуктов Мкф наиболее важную роль в развитии воспаления и реакций врожденного иммунитета играют цитокины: цитокины семейства IL-1 (IL-1β, IL-18, в меньшей степени IL-1α, пред-ставленный на мембране макрофагов и рецепторный антагонист IL-1) и другие провоспалительные цитокины — TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, IL-27.

Мкф продуцируют все 3 разновидности колониестимулирующих факторов (GM-CSF, G-CSF и M-CSF), интерфероны (особенно IFNα, но также IFNβи IFNγ), гомеостатический цитокин IL-15, супрессорные цитокины (IL-10 и трансформирующий фактор роста β— TGFβ), ростовые/ангиогенные факторы (фибробластный — FGF, тромбоцитарный — PDGF и сосудистый эндотелиальный — VEGF).

Функции. Мкф захватывают из крови денатурированные белки,состарившиеся Эр(фиксированные Мкфпечени,селезенки,КМ) Мкф фагоцитируют обломки клеток и тканевого матрикса. Неспецифический фагоцитоз характерен для альвеолярных Мкф, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.Специфический фагоцитозпроисходитпри взаимодействии Мкф с опсонизированной бактерией. Активированный Мкф секретирует более 60 факторов. Мкф проявляют антибактериальную активность, выделяя лизоцим, кислые гидролазы, катионные белки, лактоферрин, Н₂О_2с, ОН^-,О₂^-.Противоопухолевая активность заключается в прямом цитотоксическом действии Н₂О₂, аргиназы, цитолитической протеиназы,фактора некроза опухоли из Мкф. Мкф –антигенпредставляющая клетка: он процессирует Аг и представляет его Лмф, что приводит к стимуляции Лмф и запуску иммунных реакций. Интерлейкин-1из Мкф активирует Т-Лмф и в меньшей степени В –Лмф. Мкф продуцируют липидные медиаторы :лейкотриены, фактор активации тромбоцитов PAF. Клетка также выделяет α-интерферон , блокирующий репликацию вирусов. Активированный Мкф секретирует ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс(эластазу, гиалуронидазу, коллагеназу). С другой стороны, факторы роста, синтезируемые Мкф эффективно стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток, пролиферацию и активацию фибробластов, синтез коллагена фибробластами, формирование новых кровеносных сосудов –ангиогенез. Основные процессы,лежащие в основе заживления раны (реэпителизация, образование внеклеточнго матрикса, восстановление поврежденных сосудов), опсредованы факторами роста, производимыми Мкф.

С секреторной активностью связано выполнение макрофагами других функций: поставки ряда гуморальных факторов врожденного иммунитета, иммунорегуляторной роли, а также участия в обмене липидов и формировании межклеточного матрикса. Особенность моноцитов/мак-рофагов — быстрая реакция на действие стимулирующих молекул, реали-зуемая обычно в пределах 1 ч после контакта с молекулой. Мкф, помимо фагоцитоза (реализуется менее интенсивно и более продолжительно), выполняют многочисленные другие функции, в том числе опосредованные секретируемыми ими гуморальными продуктами.