kramarev_s_o_infekciini_hvorobi_u_ditei

них результатів або більше після проведення ІФА та ІБ за відсут­ ності клінічних проявів та лабораторних доказів інфекції.

ВІЛ-інфікованою дитина віком до 18 міс вважається, якщо отри­ мані позитивні результати двох окремих обстежень з використанням однієї або більше методик: виділення культури ВІЛ, ПЛР, р24-анти- ген. Діти віком старше 18 міс вважаються інфікованими, якщо в них позитивний результат на анти-ВІЛ у разі проведення ІФА та ІБ або позитивні ВІЛ-культура, або ПЛР, або р24-антиген.

Маркером ВІЛ/СНІД є також визначення рівня вірусного наван­ таження — кількість РНК-копій вірусу в 1 мл крові. Вірусне наван­ таження від 500 до 5000 і навіть 10 000-30 000 копій в 1 мл крові відпо­ відає ВІЛ-інфікованості; від 30 000до 100 000 копій в 1 мл — ВІЛ-асо- ційованому комплексу, більше 100 000 копій в 1 мл — СНІДу.

У ВІЛ-інфікованих дітей у перші місяці життя виявляють недо­ статність В-клітинного імунітету, що проявляється гіпергаммаглобулінемією.

Слід зазначити, що у ВІЛінфікованих дітей дуже рідко виявля­ ють лімфопенію, співвідношення хелпери/супресори може бути в межах нормальних значень. Діагностика ВІЛ особливо складна у разі поєднання природженого імунодефіциту або субклінічних станів, що характеризуються гіпофункцією імунної системи. Крім того, удітей віком 4-12 тиж антитіла до ВІЛ можуть не виявлятися. Нижче наведені основні лабораторні ознаки СНІДу.

ЛІКУВАННЯ СНІДу

Етіотропна терапія ВІЛ-інфекції грунтується на ряді принци­ пових підходів:

1. Блокада лігандвірусу і в першу чергу gp 120 і gp41 антилігандами, зокрема aHTH-gpl20 і gp41-антитілами.

1 4 0

2. Створення препаратів, що імітують рецептори CD4+, які б зв'язувалися з лігандами вірусу і блокували його можливість з'єдну­ ватися з клітиною-мішенню.

3. Блокада ферментних систем, що забезпечують реплікацію вірусу в клітині-мішені:

•інгібітори протеаз (ІП), що здійснюють «роздягання» вірусу, який потрапив до цитоплазми клітини-мішені;

•інгібітори зворотної транскриптази, що забезпечують транс­ крипцію вірусу Р Н К в Д Н К ;

• інгібітори інтегрази, що забезпечують об'єднання вірусу Д Н К

зДНК-клітини;

•інгібітори РНК-ази, що забезпечують деградацію ниток PHKвіріону.

4.Блокада регуляторних генів tat і rev, що порушують транскрип­ цію і трансляцію вірусних білків.

5.Блокада посттрансляційних процесів, а саме гліколізування і міристилювання білків.

На сьогодні створені противірусні препарати, які, з урахуван­ ням життєвого циклу вірусу, інгібують зворотну транскриптазу (нуклеозидні і ненуклеозидні) і протеазу:

1. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), в основі яких лежить аналог природного нуклеозиду, що сприяє про­ никненню препарату в споруджуваний ланцюжок вірусу Д Н К з блокуванням його подальшої будови:

•цидовудин

•азидотимідин

•диданозин

•залцитабін

•ставудин

•ламівудин

•адефовір

•ладанозин

•абакавір

•фосфазид

•комбінація цидовудин+ламівудин.

2. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), що блокують активність вірусних ферментів і перешкоджають фор­ муванню вірусної Д Н К :

•невірапін

•делавірдин

•ефавіренц.

141

3. Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ, що здатні блокувати активність ферментів вірусу і порушувати формування білків вірусного капсиду:

•індинавір

•ритонавір

•саквінавір

•нелфінавір

•ампренавір

•лопінавір.

Донедавна серед препаратів, що безпосередньо впливають на ВІЛ, використовували тільки азидотимідин. Препарат був створений у 1964 р. для лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Із середини 80-х років XX ст. його почали застосовувати у лікуванні хворих з ВІЛ-інфекцією, оскільки було встановлено, що за рахунок інгібування зворотної транскриптази він гальмує реплікацію ВІЛ-1, ВІЛ-2, інших ретровірусів і вірусу Епштейна — Барр.

Проведення противірусної терапії із застосуванням тільки азидотимідину сприяло підвищенню виживаності хворих після появи клінічних проявів СНІДу в середньому до 2 років (на відміну від 6 міс без лікування). Завдяки використанню азидотимідину в терапії хво­ рих вже протягом перших років відзначено зниження летальності, частота опортуністичних інфекцій зменшилася в 5 разів, більш по­ вільними темпами розвивалася С04+-лімфопенія.

Застосування інгібіторів зворотної транскриптази дозволило істот­ но сповільнити прогресію ВІЛ-інфекції, знизити частоту і тяжкість СНЩ-асоційованих захворювань, поліпшити функцію імунної систе­ ми, що буде сприяти подовженню і покращанню якості життя хворого.

Недоліками цих препаратів згідно з клінічним досвідом є не­ повне пригнічення реплікації вірусу, а також висока токсичність.

Так, відзначено токсичний вплив азидотимідину на кістковий мозок, диданозин чинить нейротоксичнудію і може спричинюва­ ти розвиток тяжкого геморагічного панкреатиту. Частіше побічні ефекти проявляються анемією, ураженням травного тракту, невро­ логічною симптоматикою, шкірним висипом. Крім того, під час прийому азидотимідину понад 6 міс більше ніж у половини хворих формуються стійкі штами вірусів. При цьому встановлено взаємо­ зв'язок формування стійкості та фази хвороби: у разі призначення препарату в ранні терміни хвороби стійкість визначається рідше, ніж у більш пізні терміни. Сформовані резистентні штами іноді більш агресивні, ніж вихідний варіант вірусу. Монотерапію азидотимідином призначають за неможливості проведення комбінова­ ного противірусного лікування.

1 4 2

З 1996 p. було запропоновано проводити комбіновану терапію ВІЛ-інфекції, призначаючи два, а краще три препарати. Впровад­ ження аналогів нуклеозидів нового покоління, шо інгібують зво­ ротну транскриптазу, синтез ряду ненуклеозидних інгібіторів зво­ ротної транскриптази і особливо ЇП докорінно змінили терапію ВІЛ-інфекції, захворювання перестало бути фатальним. Комплек­ сне лікування виявило виражений терапевтичний ефект (до 80 - 90%) у порівнянні з монотерапією (до 20-30%). Слід зазначити, що НІЗТ і ННІЗТ активні перш за все проти гостроінфікованих клітин й інгібують ранні стадії життєвого циклу вірусу.

Впровадження нових антиретровірусних препаратів і можливість оцінки вірусного навантаження у хворих дозволили сформулюва­ ти нову мету антиретровірусної терапії — зниження вірусного на­ вантаження до такого рівня, що не визначається за допомогою ПЛР, тобто нижче 50 копій в 1 мл, оскільки при такому рівні наванта­ ження припиняється руйнування імунної системи вірусом, значно зменшується загроза формування резистентних штамів вірусу, хоча реплікацш останнього не припиняється.

31995-1996 pp. у практику лікування хворих на СНІД були впро­ ваджені ІП, що діють на вірус у середині клітини і знаходяться як у гостро, так і у хронічно інфікованих клітинах, блокуючи пізні стадії життєвого циклу вірусів. ІП, проникаючи в інфіковані віру­ сом клітини, блокують активність вірусного ферменту протеази, перешкоджають розпаду довгих ланцюгів протеїнів та ензимів на короткі ланки, необхщних ВІЛ для утворення нових копій. Без них вірус дефектний і не може інфікувати клітину. ІП більш потужно гальмують реплікацію вірусу, нгж інгібітори зворотної транскрип­ тази, внаслідок чого через 1 міс лікування вірусне навантаження знижується на 99%, настає ремісш хвороби, підвищується рівень CD4+-лімфоцитів. Дш ІП відбувається в лімфоїдних клітинах лю­ дини . Оскільки протеаза ВІЛ відрізняється від протеази людини, інгібітори вірусної протеази діють вибірково, не блокуючи функції ферменту клітин людини. Але до цих препаратів швидше форму­ ються стійкі клони вірусів. Токсичність ІП досить виражена, через 1-2 роки після терапії у хворих розвивається ліподистрофш і підви­ щується рівень холестерину в крові.

Негативні метаболічні ефекти ІП значно знижують ефект терапії. Сучасна концепцш використання антиретровірусних препаратів грунтується на комплексному застосуванні лікарських засобів з різними механізмами дії. Причому, як було встановлено, резис­ тентність до одного з аналогів нуклеозидів не завжди носить пере-

1 4 3

хресний характер, чутливість вірусу до нуклеозидів іншої групи іноді зберігається. Частіше застосовують так звану потрійну терапію, за­ пропоновану D. Hu (1995), що включає комбінацію двох інгібіторів зворотної транскриптази з одним із ІП. Саме завдяки цьому вдало­ ся знизити смертність від СНІДу в 3 рази.

Основними принципами лікування хворих на СНІД є:

•раннє призначення антиретровірусних препаратів

•регулярне визначення активності реплікаційного процесу

•індивідуальний підхід до антиретровірусної терапії

•призначення антиретровірусних препаратів навіть якщо вірус­ не навантаження на плазму крові нижче рівня ПЛР

•проведення антиретровірусної терапії в період гострої первин­ ної ВІЛ-інфекції (синдром гострої сероконверсії) без урахування рівня вірусного навантаження на плазму крові (у тому числі й ниж­ че рівня ПЛР) з метою супресії реплікації вірусу

•забезпечення тривалої супресії вірусу за рахунок комбінації антиретровірусних препаратів для постійного застосування з пре­ паратами для курсового (тимчасового) застосування

•кожний лікарський препарат у складі комплексної антирет­ ровірусної терапії призначають відповідно до його дозування, спо­ собу і схеми лікування

•комбінація антиретровірусних препаратів обмежується меха­ нізмом їхньої дії, сумісністю і взаємодією, явищами синергізму й антагонізму

•при лікуванні жінок не враховують наявність вагітності

•призначення антиретровірусної терапії дітей і підлітків грун­ туються на урахуванні особливостей їхнього організму, в тому числі імунної системи і своєрідності реакцій на лікарські засоби.

Серед показань до початку активної антиретровірусної терапії або

їїзміни основним мають бути клінічні показання, дані імунологіч­ них і вірусологічних тестів для виявлення вірусного навантаження на плазму крові (визначення ЬДНК і ПЛР) і рівня С04+-клітин.

Клінічними показаннями до проведення антивірусного лікуван­ ня є насамперед опортуністичні інфекції, прояви ВІЛ-енцефалопатії, рецидивні бактеріальні інфекції, персистуючий пероральний канди­ доз, зменшення маси тіла, затримка росту, діарея, тривалалихоманка.

Безумовне показання до терапії — кількість CD4-клітин менше 300-500 в 1 мл крові з тенденцією до зменшення в динаміці. Кри­ терієм призначення противірусної терапії також є наявність вірус­ ної реплікації, при цьому концентрація PHK ВІЛ у крові має бути не менше 5000 копій в 1 мл. За неможливості виконання ПЛР етіо-

1 4 4

тропне лікування призначають при наявності клінічної симптома­ тики, а за відсутності такої — якщо Т-хелперів менше 500 в 1 мл. Слід відзначити, що доцільно починати комбіновану терапію на більш ранніх стадіях ВІЛ-інфекції, включаючи гостру фазу. Якщо хвороба прогресує і переходить у стадію вторинного захворюван­ ня, ефективність поєднаного лікування знижується.

Перед початком активної антиретровірусноїтерапії необхідно про­ водити повне клініко-лабораторне обстеження хворого, у тому числі визначати рівень вірусного навантаження на плазму крові і кількість СШ+-Т-лімфоцитів. У випадку, якщо клінічні прояви захворювання відсутні, але рівень С04+-клітин < 500 в 1 мкл або вірусне наванта­ ження на плазму крові вище 10 000 у ЬД HK або ПЛР, необхідне прове­ дення активної антиретровірусної терапії. За наявності клініки ВІЛ-ін­ фекції необхідно проводити терапію незалежно від кількості CD4+-клітин і рівня вірусного навантаження на плазму крові. Вірус­ не навантаження на плазму крові рекомендується визначати кожні 3- 4 міс, а кількість CD4+-клітин — кожні 3-6 міс. Ці тести слід обов'яз­ ково проводити до початку терапії або її зміни і через 4-8 тиж після початку терапії. При цьому необхідно враховувати, що деякі хворі пізніше реагують на нове лікування, ніж на раніше отриману терапію.

Схеми активної антиретровірусної терапії передбачають більше 200 можливих комбінацій, але немає жодної схеми, яка була б опти­ мальною для всіх хворих. Найбільш ефективною є комбінація 3 пре­ паратів: 2 нуклеозидних аналоги — інгібітори зворотної транскрип­ тази і 1ІП .

Частіше дотримуються такої схеми застосування активних ан­ тиретровірусних препаратів:

а) один з ІП:

•індинавір;

•нелфінавір;

•ритонавір.

б) плюс одна з комбінацій наступних нуклеозидних аналогів:

•азидотимідин + диданозин;

•ставудин + диданозин;

•азидотимідин + залцитабін;

•азидотимідин + ламівудин;

•ставудин + ламівудин.

Оцінюють ефективність антиретровірусної терапії з наступними критеріями: досягнення клінічної ремісії, зниження рівня віремії до її зникнення, підвищення вмісту Т-хелперів. Багато експертів вва­ жають, що комбіновану терапію потрібно проводити довічно. Од-

145

нак існує точка зору, згідно з якою після річного курсу лікування не­ обхідно зробити перерву, обстежити хворого і за необхідності про­ довжити лікування такими самими препаратами або замінити їх. Крім того, проведення тривалої антиретровірусноїтерапії сприяє роз­ витку резистентності вірусу до даних препаратів, тому за відсутності зниження рівня PHK ВІЛ у крові через 1 міс від початку лікування або у разі його підвищення в 3 рази і більше необхідно внести зміни да схеми терапії. Підставами для цього є також зниження рівня Т-хел­ перів, клінічне погіршення стану пацієнтів і токсичні ефекти. Замі­ ну препаратів проводять шляхом призначення нового інгібітора зво­ ротної транскриптази або протеази при потрійній терапії або при­ єднання другого ІП (всього 4 препарати). Якщо дитина одержувала подвійну терапію, то додають третій препарат. На сьогодні існують методи визначення чутливості ВІЛ до використовуваних засобів.

Слід зазначити, що ураження ЦНС, зумовлене ВІЛ-інфекцією, навіть істотно виражене, не повинно бути причиною відмови від проведення антиретровірусної терапії. Існує досвід використання у дітей даної категорії азидотимідину або інших препаратів, що доб­ ре проникають через гематоенцефалічний бар'єр (ставудин).

На сьогодні у частини хворих завдяки застосуванню арсеналу лікарських засобів вдалося зменшити вірусну реплікацію на досить тривалий термін. Проведення високоактивної антиретровірусної терапії сприяло зниженню частоти розвитку опортуністичних інфекцій і значному подовженню життя ВІЛ-інфікованих. На даний час це найбільш надійний метод профілактики опортуністичних інфекцій, який необхідно застосовувати в усіх ВІЛ-інфікованих хво­ рих. Проте завдяки цьому вдається лише подовжити життя хворих, але неможливо повністю усунути інфекційний процес.

ПРОФІЛАКТИКА І ЛІКУВАННЯ ОПОРТУНІСТИЧНИХ ІНФЕКЦІЙ

Серед причин смерті дітей при СНІДі основне місце займають асоційовані із захворюванням цнфекції. Тому, відповідно до реко­ мендацій ВООЗ, їхня профілактика і, за необхідності, лікування є одним з головних методів запобігання прогресуванню СНІДу. По­ казання, особливості методики специфічної профілактики вторин­ них інфекцій у дітей представлені в рекомендащях Служби охорони здоров'я CUIAi Американської спілки інфекціоністів 1999 p. (Centers for Disease Control and Prevention, 1999 USPHS/IDSAguidelines forthe prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus) та наведені нижче в схемах.

1 4 6

Схеми обов'язкової профілактики первинних опортуністичних інфекцій у ВШ-ікфікованих дітей

1 Щоденний прийом триметоприму/сульфаметоксазолу знижує захворюваність на деякі бактеріальні інфекції. Триметоприм/сульфаметоксазол разом з піриметаміном, очевидно, за­ безпечують захист і від токсоплазмозу, хоча проспективні дослідження поки не проводили.

в/в введення була введена більш ніж за 21 добу до контакту.

147

Схеми профілактики первинних опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих дітей, при яких звичайно проводять профілактику

4 ВІЛ-інфікованих дітей і дітей, які народилися від ВІЛ-інфікованих матерів, до виключення у них ВІЛ-інфекції імунізують відповідно до календаря щеплень. Основою для нього став кален­ дар щеплень дітей з нормальним імунітетом на січень-грудень 1999 p., розроблений Консуль­ тативною радою з імунізації, Американською академією педіатрії та Американською академією сімейної медицини. ВІЛ-інфікованим дітям замість живої поліомієлітної вакцини вводять інактивовану поліомієлггну вакцину, а також роблять додаткові щеплення проти грипу і пневмоко­ кової інфекції. Вакцина проти кору, епідемічного паротиту і краснухи дітям з тяжким імуноде­ фіцитом протипоказана. Вакцинацію проти вірусу Varicella-Zoster проводять тільки дітям з безсимптомною фазою ВІЛ-інфекції без ознак імунодефіциту. Вакцинація ротавірусною вак­ циною протипоказана усім ВІЛ-інфікованим дітям. Після виключення ВІЛ-інфекції імунізацію проводять за календарем щеплень дпя дітей з нормальним імунітетом.

5Захист від токсоплазмозу забезпечують основні схеми профілактики пневмоцистної пнев­ монії. Піриметамін як самостійний засіб профілактики є неефективним або малоефективним.

6Під час епідемій, спричинених респіраторним синцитіальним вірусом, замість нормального імуноглобуліну дпя в/в введення можна використовувати імуноглобулін проти респіраторно­ го синцитіального вірусу в дозі 750 мг/кг в/в (але не моноклональні антитіла до респіратор­ ного синцитіального вірусу).

7Прийом дітьми ганцикловіру всередину пригнічує виділення цитомегаловірусу (ЦМВ). А ц и ­ кловір не захищає від цитомегаловірусної інфекції. Необхідно призначати антицитомегаловірусний імуноглобулін у дозі 200 мг/кг внутрішньовенно через день, 3-5 ін'єкцій на курс; ган­ цикловір внутрішньовенно 5 мг/кг кожні 12 год протягом 2-3 тиж під контролем результатів загального аналізу крові, оскільки препарат зумовлює розвиток нейтропенії і тромбоцитопе­ нії. Його не слід призначати хворим, у яких кількість нейтрофільних гранулоцитів менше

500 в 1 мкл тромбоцитів — менше 25 ООО в 1 мкл. Профілактику здійснюють ганцикловіром за наявності в крові антитіл до ЦМВ і С04+-лімфоцитів<75 в 1 мкл внутрішньовенно в дозі 5 мг/кг один раз на добу по 5-7 днів через тиждень. Можна використовувати валацикловір.

148

Схеми профілактики рецидивів опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих дітей (застосовують після завершення курсу лікування первинної інфекції]

Довічну профілактику проводять завжди

149