Roytberg_G_E__Strutynskiy_A_V_Serdechno-sosu

4.Уменьшение чувствительности мышечных клеток, в которых снижается концентрация ионов Са2+, к воздействию различных трофических факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток артерий (L. Hansson, 1995).

5.Уменьшение агрегации тромбоцитов и продукции трмбоксана, что также усиливает вазодилатирующий эффект.

6.Снижение под действием верапамила и дилтиазема потребления миокардом кислорода за счет отрицательного инотропного действия этих препаратов.

Показания. Блокаторы медленных кальциевых каналов в настоящее время широко используются для лечения больных эссенциальной АГ. Являясь высокоэффективными лекарственными средствами, они обладают некоторыми преимуществами перед другими антигипертензивными препаратами:

не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен; не изменяют электролитный баланс; не увеличивают толерантность к углеводам;

не ухудшают бронхиальную проходимость; не ухудшают периферическое кровообращение (в том числе кровоток в скелетных

мышцах) и, соответственно, не снижают работоспособности больных и могут использоваться у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей; не повышают содержание в крови мочевой кислоты.

Нифедипин и другие дигидропиридины более эффективны у больных АГ

сгипокинетическим типом кровообращения и при низкорениновой форме АГ, в том числе у пожилых больных. В противоположность этому, верапамил и дилтиазем в связи

сналичием у них отрицательного инотропного эффекта, предпочтительны при нормо-

и гиперкинетическом типах кровообращения и высокорениновой форме АГ, что чаще встречается у сравнительно молодых больных ГБ.

Поскольку антагонисты кальция улучшают коронарное и церебральное кровообращение, их применение показано также при сочетании АГ с цереброваскулярной недостаточностью и ИБС, особенно вазоспастической стенокардией.

Наконец, благоприятное влияние блокаторов медленных кальциевых каналов на почечный кровоток и натрийурез допускает применение этих препаратов при снижении функции почек и нефроангиосклерозе.

Запомните

Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при эссенциальной АГ показано при следующих клинических ситуациях.

1.Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия).

2.АГ у пожилых (при наличии гипокинетического типа кровообращения или низкорениновой форме АГ); в этих случаях показано применение нифедипина и других дигидропиридинов.

3.АГ у больных молодого и среднего возраста (при наличии гиперкинетического синдрома и нормоили гиперрениновой форме АГ); в этих случаях больше показано применение

гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); нестабильная стенокардия; острый инфаркт миокарда;

тяжелая хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV).

Производные бензодиазепинов (дилтиазем и др.) и фенилалкиламина (верапамил) противопоказаны при следующих заболеваниях и синдромах:

АВ-блокада II–III степени; синусовая брадикардия;

синдром слабости синусового узла (СССУ); хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV);

мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения; острый мозговой инсульт; беременность (кроме амлодипина и верапамила).

Побочные эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов связаны, прежде всего, с их основными свойствами, описанными выше: вазодилатирующим действием, отрицательным инотропным эффектом, угнетающим влиянием на проводящую систему сердца, рефлекторной активацией САС, некоторыми экстракардиальными воздействиями. Ниже перечислены наиболее распространенные из этих побочных эффектов.

1.Головокружение, головная боль, ―приливы‖, гиперемия кожи, внезапное покраснение лица чаще встречаются при лечении производными нифедипина. Они обусловлены преимущественно выраженной местной периферической вазодилатацией.

2.Синусовая тахикардия, как правило, возникает при лечении короткодействующим нифедипином и несколько реже — дилтиаземом.

3.Синусовая брадикардия развивается при лечении верапамилом (реже дилтиаземом).

4.Нарушения АВ-проводимости характерны для лечения верапамилом и в меньшей степени дилтиаземом.

5.При лечении антагонистами кальция (чаще нифедипином и его производными) часто развиваются достаточно выраженные отеки голеней и стоп, обусловленные не сердечной недостаточностью, а некоординированной вазодилатацией, нарушением местного кровообращения и увеличением проницаемости сосудистой стенки.

6.На фоне длительного лечения верапамилом у 1/3 больных развиваются запоры, связанные со снижением тонуса гладкой мускулатуры кишечника.

7.Назначение верапамила и дилтиазема у больных с признаками сердечной недостаточности может усугублять нарушение сократимости миокарда.

Блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколений существенно реже приводят к возникновению некоторых из описанных побочных эффектов.

Во время лечения верапамилом и дилтиаземом следует избегать нежелательного взаимодействия этих препаратов с β-адреноблокаторами в связи с возможным значительным снижением сократимости миокарда, нарушением функции СА-узла и АВ-проводимости. В то

же время комбинация β-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми производными достаточно эффективна и безопасна.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — большая группа лекарственных средств, обладающих широким спектром действия на многочисленные механизмы функциональных и структурных изменений, происходящих при самых различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы на органном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Основными свойствами этих лекарственных средств являются:

ингибирование превращения неактивного АI в активное соединение АII, что обеспечивает уменьшение активности как почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, так и тканевых РАС; уменьшение скорости разрушения брадикинина.

Эти два свойства ингибиторов АПФ и определяют, в основном, их многочисленные положительные эффекты при лечении больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, подробно изложенные в главе 2. Большинство из них служат основанием для использования ингибиторов АПФ при эссенциальной АГ:

системная вазодилатация артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки);

снижение альдостеронзависимой реабсорбции Nа+ и воды в дистальных канальцах почек;

снижение ангиотензинзависимой реабсорбции Nа+ в проксимальных канальцах почек; уменьшение активности САС; замедление прогрессирования и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ

и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки; увеличение синтеза эндотелием релаксирующих факторов, в частности оксида азота (NО), влияющих на коронарный, церебральный и почечный кровоток.

Эти и некоторые другие механизмы обеспечивают не только возможность снижения повышенного АД у большинства больных ГБ, но и способствуют эффективной защите органов-мишеней, достоверному уменьшению числа осложнений АГ и смертности больных.

Показания. Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ГБ независимо от стадии болезни, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний. Наиболее общими показаниями для преимущественного использования именно этих лекарственных средств в качестве монотерапии являются:

1.Сочетание АГ с клиническими признаками сердечной недостаточности.

2.Сочетание АГ с объективными инструментальными признаками левожелудочковой дисфункции (независимо от клинических проявлений).

3.Сочетание АГ с ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом.

4.Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

5.Сочетание АГ с дислипидемией.

6.Сочетание АГ и сахарного диабета, в том числе с диабетической нефропатией.

7.Сочетание АГ с сопутствующими поражениями периферических сосудов.

Характерно, что ингибиторы АПФ оказываются эффективными не только при высокорениновой, но и при низкорениновой форме АГ. Ингибиторы АПФ эффективно предупреждают повреждение почек при АГ, приводя к преимущественному расслаблению выносящей артерии почечных клубочков и способствуя тем самым снижению клубочковой гипертензии и гиперперфузии, что может быть использовано при лечении больных с нефроангиосклерозом и диабетической нефропатией.

Методика лечения. При назначении ингибиторов АПФ больным эссенциальной АГ придерживаются принципов, подробно изложенных в главе 2. Напомним эти принципы.

1.Не менее чем за 24 ч до начала лечения ингибиторами АПФ отменяют диуретики.

2.Лечение начинают с минимальных суточных доз ингибиторов АПФ, постепенно повышая их с интервалом в 1,5–2 недели до достижения желаемого эффекта.

3.Не следует быстро наращивать дозу ингибиторов АПФ, так как со временем их антигипертензивное действие, как правило, нарастает, даже при применении малых доз препаратов.

4.Целесообразно применять ингибиторы АПФ с более длительным действием, так как при применении короткодействующих препаратов (каптоприл) резкие колебания АД в течение суток сопровождаются более частым развитием осложнений АГ и поражением органовмишеней.

При почечной недостаточности начальная доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Исключение составляет фозиноприл, который элиминируется главным образом в печени.

6. Для контроля за гемодинамическими эффектами ингибиторов АПФ желательно использовать методику суточного мониторирования АД.

В табл. 7.8 представлены суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ.

Таблица 7.8

Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

Побочные эффекты. Ингибиторы АПФ в большинстве случаев достаточно хорошо переносятся больными. Тем не менее всегда следует помнить о возможных побочных эффектах, которые подробно были изложены в главе 2. Напомним, что при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто могут развиваться следующие побочные явления:

артериальная гипотензия; гиперкалиемия; ангионевротический отек гортани;

ухудшение функции почек при исходной ХПН; сухой кашель.

Противопоказания. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях:

индивидуальная непереносимость препаратов; беременность;

двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечной артерии; выраженное снижение функции почек; стеноз устья аорты; митральный стеноз;

обструктивный вариант гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Наличие альтернативного пути образования АII с помощью тканевой химазы и других соединений, минуя основной путь трансформации АI в АII, контролируемый АПФ, объясняет, почему применение ингибиторов АПФ не может полностью блокировать образование АII. Это явилось основанием для создания группы соединений, блокирующих ангиотензиновые рецепторы клеточных мембран.

По понятным причинам гемодинамические эффекты, в том числе антигипертензивное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II, напоминают таковые, свойственные ингибиторам АПФ. Следует подчеркнуть, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов не вызывают одного из побочных эффектов ингибиторов АПФ — сухого

кашля, так как их прием не сопровождается значительным увеличением содержания брадикинина, ответственного за появление этого побочного эффекта.

Показания для использования блокаторов ангиотензиновых рецепторов те же, что и для ингибиторов АПФ. Кроме того, целесообразность назначения этих препаратов возникает при появлении сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Первым представителем этой группы лекарственных средств явился лозартан. Показано, что по своей эффективности он не отличается от ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и β-адреноблокаторов и почти не дает серьезных побочных эффектов. Так, лозартан не вызывает кашля, свойственного ингибиторам АПФ, головокружения, головных болей, приливов, ощущения жара, характерных для антагонистов кальция и т.п.

Лозартан блокирует рецепторы АТ1 коры надпочечников, в связи с чем снижается секреция надпочечниками альдостерона и увеличивается выделение почками Nа+

иводы. Лозартан повышает сердечный выброс, не уменьшает церебральный кровоток

иможет быть использован при диабетической нефропатии. Продолжительность его действия достигает 24 ч, что позволяет принимать лозартан 1 раз в сутки.

Лозартан противопоказан при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии, стенозе устья аорты и ГКМП.

Диуретики

Диуретики широко применяются для лечения больных эссенциальной АГ. Хотя эти лекарственные средства обладают достаточно высокой эффективностью, их длительное применение у больных ГБ требует большой осторожности в связи со значительным количеством побочных эффектов. Наиболее существенными из них являются:

oэлектролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и др.);

oрефлекторное увеличение активности ренина, повышение уровня АII и концентрации альдостерона в крови;

o рефлекторная активация САС;

o увеличение содержания в плазме мочевой кислоты;

oнарушения липидного обмена (повышение общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов);

o развитие инсулинорезистентности и повышение содержания глюкозы в крови.

Механизм антигипертензивного действия диуретиков определяется, в основном, их натрийуретическим и собственно диуретическим действием, что приводит

к уменьшению ОЦК и величины преднагрузки. Кроме того, снижение содержания Nа+ в сосудистой стенке сопровождается уменьшением ее реактивности в ответ на любые прессорные стимулы, в том числе на действие катехоламинов. В результате снижается ОПСС и уровень АД.

Следует подчеркнуть, что уменьшение ОЦК на фоне применения диуретиков является, вероятно, главной причиной активации РААС и САС, ответственных, как

известно, за прогрессирование ГБ и поражение органов-мишеней (гипертрофии ЛЖ, сердечной недостаточности, структурных изменений сосудов и т.п.).

Таким образом, положительный антигипертензивный эффект диуретиков практически всегда сочетается с увеличением риска возникновения нежелательных последствий их применения. Это ограничивает возможность длительного назначения диуретиков в качестве монотерапии АГ и заставляет использовать эти препараты в качестве

дополнительных лекарственных средств, назначаемых вместе с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами. Впрочем, существует и иная точка зрения на применение диуретиков при ГБ, которая нашла свое отражение в результатах некоторых клинических исследований последних лет (ТОМНS, J. Nеаtоn et al., 1993).

Наибольшее распространение в качестве антигипертензивных средств получили диуретики тиазидового ряда (см. главу 2) и нетиазидовые сульфонамиды:

гидрохлортиазид (гипотиазид), хлорталидон (гигротон), клопамид (бринальдикс) и некоторые другие. Петлевые диуретики, практически не обладающие свойством снижать АД, используются, как правило, лишь эпизодически, например при гипертонических кризах, особенно при кризах, сопровождающихся левожелудочковой недостаточностью.

Следует подчеркнуть, что переносимость гипотиазида варьирует в очень широких пределах. В одних случаях больные хорошо переносят длительное лечение гипотиазидом в дозах 50–100 мг в сутки. Однако существует достаточно большая группа пациентов, у которых обычно рекомендуемые суточные дозы гипотиазида вызывают резкую слабость, недомогание, а при 2–3-х недельном ежедневном приеме препарата приводят к выраженной гипокалиемии и нарушениям сердечного ритма. В этих случаях обычно мало помогает назначение так называемой ―калиевой‖ диеты или препаратов калия внутрь.

Поэтому в последние годы преобладает другой, более рациональный подход к применению диуретиков для длительного лечения больных эссенциальной АГ.

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики назначают регулярно (ежедневно), но

вмалых дозах (например. 12,5–25 мг гипотиазида в сутки). Это позволяет

вбольшинстве случаев минимизировать отрицательные эффекты, связанные с применением диуретиков и одновременно способствует снижению АД.

В рамках использования именно такой схемы лечения целесообразно применение многочисленных комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими, что предотвращает возникновение гипокалиемии и некоторых

других осложнений лечения. Используются следующие комплексные препараты:

o триампур — гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг; o диазид — гидрохлортиазид 25 мг + триамтерен 37,5 мг;

o модуретик — гидрохлортиазид 50 мг + амилорид 5 мг и др.

Интерес представляют также другие комплексные препараты, в состав которых входит тиазидовый диуретик и β-адреноблокатор или ингибитор АПФ:

o тенорик — атенолол 100 мг + хлортиазид 25 мг;

o метопресс — метопролол тартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг; o вискальдикс — пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг;

oкапозид-25 и капозид-50 — препарат содержит по 25 или 50 мг каптоприла и гидрохлортиазида;

o ко-ренитек — эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг; o энап Н — эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг.

Такие комплексные препараты обычно хорошо переносятся, не вызывают описанных выше побочных эффектов, связанных с действием больших доз тиазидовых диуретиков. Кроме того, β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов (активация РААС и САС). С другой стороны, диуретики увеличивают антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Большой популярностью пользуется в последние годы сравнительно новый препарат, относящийся к группе нетиазидовых сульфонамидов, — индапамид (арифон). Препарат в большей степени, чем другие тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, снижает ОПСС и уровень АД, не вызывая при этом электролитного дисбаланса, а также нарушений углеводного и липидного обменов. Доказана способность

индапамида вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ. Арифон-ретард назначают 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг.

Петлевые диуретики (фуросемид, урегит) используются, в основном, при неотложных состояниях, в том числе связанных с резким повышением АД (гипертонические кризы, левожелудочковая недостаточность, отек мозга).

Запомните

1.Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики обладают высокой эффективностью в лечении больных АГ, однако их длительное применение требует осторожности в связи с большим количеством побочных эффектов (электролитных нарушений, рефлекторного увеличения активности РААС и САС, нарушений липидного и углеводного обменов).

2.Рациональный подход к применению тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков

у больных эссенциальной АГ заключается в регулярном (ежедневном) назначении препаратов в малых дозах (12,5–25 мг гидрохлортиазида в сутки), а также в применении комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими.

3.Диуретики целесообразно назначать в качестве дополнительных лекарственных средств, усиливающих эффект β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Последние нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов и нетиазидовых сульфонамидов.

4.Петлевые диуретики используются в основном в ургентных случаях (гипертонический криз, отек легких, отек мозга и др.).

Таблица 7.9

Суточные дозы и противопоказания к использованию диуретиков для лечения больных эссенциальной артериальной гипертензией