Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Bmedicine_Skripkin_Dermatovenerologia_Natsionalnoe_rukovodstvo

.pdf
Скачиваний:
93
Добавлен:
11.03.2016
Размер:
2.53 Mб
Скачать

Глава 4 Общая патология кожи

41

ной реакцией, что может наблюдаться при классическом вариан-

те узловатой эритемы.

Поражения крупных сосудов, нередко сопровождающиеся их закупоркой, ведут к некрозу ткани и массивной гистиоцитарной реакции, иногда с образованием эпителиоидноклеточных гранулем не только в перегородках, но и в самих дольках; развивается массивный фиброз, захватывающий при прогрессировании

процесса всю подкожную клетчатку. Подобная картина панни-

кулита — морфологический субстрат клинического симптомокомплекса «нодулярный васкулит», возникающего на основе отложения в стенках сосудов иммунных комплексов.

Каждое повреждение жировой ткани травматической или вос-

палительной природы ведет к высвобождению жирных кислот, вызывая сильную воспалительную реакцию. Регрессирование и

рассасывание в жировой клетчатке сопровождаются внедрением

гистиоцитарных элементов и фагоцитозом клеточных остатков, что приводит к образованию пенистых клеток и формированию липогранулемы.

42ГлаваР здел5II Общие вопросы патологии кожи

Структуры и механизмы реализации иммунной защиты кожи при дерматозах

Для выполнения барьерной функции в коже имеются клеточные элементы эпидермиса (кератиноциты и клетки Лангерганса)

и дермы (тучные и дендритные клетки, макрофаги). Эти клетки,

выделяя антимикробные и хемоаттрактантные белки, цитокины, составляют систему раннего предупреждения об опасности.

Вусловиях отсутствия повреждающих и стимулирующих

агентов в развитии воспалительных явлений кератиноциты вы-

полняют лишь барьерную функцию. В условиях активации кератиноциты продуцируют интерлейкины: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-15, фактор некроза опухоли (ФНО), гранулоци-

тарный, макрофагальный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы, интерфероны α и β, трансформирующий фактор β, хемокины, молекулы адгезии, различные рецепторы, необходимые для взаимодействия с други-

ми клетками и привлечения в кожу лимфоцитов, нейтрофилов,

моноцитов.

Таким образом, кератиноциты в условиях повреждения кожи,

развития воспалительного процесса начинают вырабатывать необходимые молекулы и рецепторы, цитокины, с участием кото-

рых привлекаются активированные Т-лимфоциты для реализа-

ции иммунных процессов в коже.

Клетки Лангерганса, или белые отростчатые эпидермоциты

относятся к типу незрелых дендритных клеток (immaturation dendritic cells), происходят из костного мозга, являясь ветвью

миелоидно-моноцитарного ряда кроветворения. Однако в неко-

торых исследованиях были получены данные, свидетельствующие о наличии у клеток Лангерганса общих предшественников

сТ-лимфоцитами, что не исключает их лимфоидного происхождения. Важнейшей функцией клеток Лангерганса является способность к эндоцитозу пептидных фрагментов АГ, обработке их, после чего фрагменты белковых молекул встраиваются в молекулы МНС II класса, что значительно облегчает их презентацию

Т-хелперам в лимфатическом узле.

Вкоже незрелые клетки Лангерганса только связывают и

обрабатывают антиген (процессинг), но не способны представ-

Глава 5 Структуры и механизмы реализации иммунной защиты...

43

лять его Т-хелперам в связи с отсутствием на их поверхности

ко-стимулирующих молекул CD80, 86 и ИЛ-12. Для приобретения этих свойств незрелые клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, по пути созревая и превращаясь сначала

ввуалевые клетки лимфы, затем в интердигитальные клетки лимфатических узлов. Выход клеток Лангерганса из эпидер-

миса в дерму обеспечивают гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор и ФНО-α. Миграция клеток

Лангерганса в лимфатические узлы происходит исключительно

вусловиях повреждения кожи, развития воспаления и иммунных процессов.

Врегионарном лимфатическом узле зрелые интердигитальные

клетки Лангерганса с помощью CD40 взаимодействуют с CD40L

Т-клеток, в результате чего индуцируют выработку интердиги-

тальными клетками ФНО-α и ИЛ-12, экспрессируются CD80/86

и у них появляется способность к представлению антигенного пептида Т-хелперам. После презентации антигенного пептида

всоставе HLA-DR Т-хелперам происходит блокирование жиз-

необеспечивающих структур интердигитальных клеток (клеток

Лангерганса), что приводит к их апоптозу.

После представления антигенного пептида Т-хелперы в лимфатическом узле начинают размножаться, дифференцироваться и активизироваться, экспрессируя при этом на поверхности различные молекулы, и устремляются в кожу.

На кератиноцитах и клетках Лангерганса формируются рас-

познающие рецепторы, которые выявляют патогенные компо-

ненты и могут запускать активирующие каскады. Важный под-

тип этих рецепторов принадлежит семейству Toll-like рецепторов

(ТЛР), которые связывают молекулы патогенного происхожде-

ния — липополисахариды, бактериальные липопротеины, флагеллин, дрожжевые маннаны и неметилированные CpG DNA motifis. Активация клеток через ТЛР приводит к усилению выработки провоспалительных цитокинов и антимикробных пепти-

дов, усиливает синтез нитрооксидов и антимикробное действие.

Таким образом, клетки кожи, еще до вовлечения клеток иммун-

ной системы, способны элиминировать патоген, вследствие чего

повреждение и воспаление не получают дальнейшего развития.

Активация кератиноцитов, клеток Лангерганса под влиянием стимулирующих факторов через ТЛР необходима для быстрого удаления внедрившегося через кожу патогена. Если этого не произошло, ТЛР дает сигнал клеткам иммунной системы об опасности.

Иммунные механизмы защиты кожи реализуются с привлечением таких структур, как клетки иммунной системы, прежде всего путем рекрутирования Т-лимфоцитов в результате сложных взаимодействий цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, рецеп-

44 Раздел II Общие вопросы патологии кожи

торов. Р- и Е-селектины способствуют скольжению лимфоцитов

по сосудам кожи, это подтверждено большим количеством экспериментальных данных. C другой стороны, наивные лимфоциты и Т-клетки памяти экспрессируют L-селектин, который связывается с лигандом селектина на эндотелиальной клетке. Распределение L-селектина на поверхности микровыростов (ворсинок) позволяет обеспечить контакт скользящих лимфоцитов с ли-

гандами. Ингибиция L-селектина приводит к усилению LFA-1/

ICAM 1 опосредованной адгезии и последовательной трансмиграции лимфоцитов.

На всех Т-лимфоцитах, мигрирующих в кожу, присутствует

кожно-лимфоцитарный антиген (CLA), который появляется в

лимфатических узлах и представляет собой гликозилированный гликопротеин Р-селектина — лиганда 1 (CD162), вовлеченный в

тканеспецифические реакции. Механизм появления CLA анти-

гена на лимфоцитах, готовых к рекрутированию его в кожу, до конца неизвестен. CLA экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах (CD4+ и CD8+) при контакте с некоторыми су-

перантигенами.

Скольжению CLA позитивных Т-лимфоцитов способствуют также молекулы адгезии клеток сосудистой стенки (VCAM-1) и семейство интегринов. Вовлечение этих молекул приводит к созданию прочной адгезии к микровыростам клеток с эндотелиальными рецепторами.

После этого Т-лимфоциты становятся активированны-

ми и прочно прикрепляются к эндотелию. Основная масса

Т-лимфоцитов в эпидермисе находится в активированном со-

стоянии. Среди активированных CD4+ лимфоцитов имеются как

Th1, продуцирующие ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-17, ФНО, так и Th2, про-

дуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.

Синергичные по действию цитокины ИФН-γ и ИЛ-17, продуцируемые активированными Т-лимфоцитами, рециркулируя в кожу, усиливают синтез CD40 на кератиноцитах.

Кроме Т-клеток, в дерме обнаруживаются макрофаги (основ-

ные маркеры CD13, CD14, CD15), продуцирующие цитокины

ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО-α, ИФН-α, тучные клетки, В-клетки —

преимущественно IgG-типа, фибробласты, продуцирующие ци-

токины (колониестимулирующие факторы, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ИФН-γ).

Эндотелиальные клетки кровеносных и лимфатических сосудов способны экспрессировать антигены гистосовместимости II класса, цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, колониестимулирующие факторы). В условиях отсутствия повреждающих факторов они не участвуют в иммунных процессах, при проникновении в кожу инфекционных агентов вовлекаются в развитие воспалительной реакции.

Глава 5 Структуры и механизмы реализации иммунной защиты...

45

Тучные клетки в ответ на стимулирующие факторы выделяют

лейкотриены, цитокины и играют важную роль в реализации иммунных процессов.

Резюмируя сведения о структурах и механизмах обеспечения реализации иммунной защиты кожи, можно заключить: в результате миграции дендритных клеток из кожи в лимфатические узлы происходит формирование так называемого иммунного си-

напса в паракортикальной зоне регионарного лимфоузла путем

взаимодействия Т-клеточного рецептора с фрагментом антигена, связанным с молекулой главного комплекса гистосовместимости НLA-DR с помощью молекул адгезии LFA-1 Т-лимфоцита

и ICAM-1 дендритной клетки, а также путем взаимодействия с

вышеописанными молекулами и другими Т-лимфоцитами. До презентации антигена Т-лимфоциты еще наивные, затем (после

представления антигена) они начинают активизироваться, раз-

множаться и дифференцироваться на Th1- и Th2-клетки и в конечном итоге созревают, превращаясь в эффекторные Т-клетки памяти, несущие на своей поверхности молекулы, позволяющие

произвести оперативную миграцию в кожу при последующем

контакте с данным антигеном. Активированные и готовые к миграции в кожу Т-клетки памяти экспрессируют на своей поверхности кожный лимфоцитарный антиген (CLA), рецепторы хемокинов CCR4 и CCR10 и лейкоцит-функционально ассоциированный антиген-1(LFA-1), которые облегчают их скольжение

по сосудистой стенке, взаимодействуя с лигандом хемокинов

CCL17 и молекулами адгезии Е- и Р-селектинами и VCAM-1, экс-

прессируемыми на эндотелиоцитах. Единичные Т-клетки памя-

ти неопределенное время присутствуют в здоровой коже, и если

они не подвергаются активации соответствующими антигенами,

то возвращаются в кровоток. «Персистенция» в периферической крови Т-клеток памяти с антигенной и тканевой специфичностью поддерживает готовность иммунной системы к возможному в будущем взаимодействию с антигеном, даже если последующий

контакт произойдет не в коже, а в другой ткани.

Такая иммунологическая память распространяется на опреде-

ленную анатомическую область и является проявлением мощной

иммунной защиты против окружающих патогенов.

Функции CD4+ и CD8+ клеток в коже. Проникнув в пораженную кожу, Т-клетка находит «свой» антиген и несущего его возбудителя, распознав соответствующий пептид в составе молекулы МНС инфицированной клетки. CD4+ стимулируют макрофаги, поглотившие патоген, и в результате фагоцитоза происходит разрушение патогена (процесс осуществляется в дерме).

CD8+ клетки вызывают гибель пораженных патогеном клеток по перфорин-гранзимовому механизму (секретируемый Т-клетками перфорин формирует пору в мембране клетки-ми-

46 Раздел II Общие вопросы патологии кожи

шени, через которую проникают гранзимы, включающие апоп-

тоз клетки).

В отсутствие воспаления в посткапиллярных венулах кожи можно обнаружить лимфоциты в стадии адгезии и пристеночного скольжения с низким уровнем экспрессии селектинов, а вокруг капилляров поверхностного сплетения в небольшом количестве обнаруживаются Т-клетки памяти и эффекторные CD8+ лимфо-

циты, выполняющие надзорную функцию, проводя непрерывное

сканирование дермо-эпидермальной границы, и способные реагировать при малейших признаках опасности.

Воспалительный процесс в коже — это проявление защитной

функции, но в ряде случаев превышающее целесообразность.

При воспалительных заболеваниях кожи нарушается баланс соотношения иммунокомпетентных клеток, рекрутирование лим-

фоцитов приобретает черты неконтролируемой реакции, клетки

кожи приобретают несвойственные функции.

Например, при псориазе кератиноциты начинают выполнять функции резидентных макрофагов. Предполагают, что CD8+

Т-клетки под влиянием ИЛ-7 и ИЛ-15, продуцируемых керати-

ноцитами, могут пролиферировать локально. Имеющееся мнение об инфильтратах из тысячи Т-лимфоцитов в пораженной коже больных псориазом как об организованной лимфоидной ткани может быть оспорено в связи с тем, что в этом случае происходит несомненный апоптоз клеток и отсутствует реализация

иммунных реакций.

Эпидермис у больных АД не вырабатывает антибактериаль-

ных пептидов β-дефензина и каталицидина в ответ на инфекцию.

Продукт Th2, ИЛ-4 блокирует индукцию этих антимикробных

пептидов кератиноцитами, приостанавливает тем самым путь

активации структур врожденного (естественного) иммунитета и вызывает рекрутирование, активацию Th2 и сохранение очагов поражения.

У больных со злокачественной лимфомой кожи Т-клетки с

кожно-лимфоцитарным антигеном (CLA-позитивные) приоб-

ретают черты злокачественности, у них нарушается стройная си-

стема рецепторов. Клетки кожи в очагах поражения не экспрес-

сируют L-селектин, так как Т-клетки в основном представлены

не выгодными для организма Т-хелперами типа 2 (Th2). Следовательно, кожа у больных с лимфомой не имеет структур для реализации полноценной иммунной защиты против неизвестного (предполагают, вирусного) этиологического фактора.

Установлено, что у больных с красным плоским лишаем, болезнью Девержи, витилиго CD4+ CLA+ лимфоциты, клетки памяти, CD8+ лимфоциты присутствуют в периваскулярных инфильтратах в дерме, свидетельствуя об участии иммунной системы в развитии воспалительного процесса.

Глава 5 Структуры и механизмы реализации иммунной защиты...

47

Таким образом, иммунные реакции в коже начинают про-

являться, когда в нее проникают чужеродные субстанции, что часто связано с повреждением эпидермиса, возникновением воспалительного процесса. В норме повреждающие факторы способствуют активации клеточных элементов эпидермиса и дермы с ограниченным участием иммунных механизмов и развитием локальной воспалительной реакции с элиминацией пато-

гена. Развитие иммунных реакций в коже с массовой активацией

клеток, привлечением лимфоцитов, продукцией цитокинов, формированием инфильтрата происходит при заболеваниях кожи и отражает реализацию защитных функций кожи с переходом в

патологический процесс.

48ГлаваР здел6II Общие вопросы патологии кожи

Иммуноморфология кожи

внорме и при патологии

Внастоящей главе приведены примеры иммунопатологиче-

ских процессов молекулярно-биологических нарушений структур кожи при кожных заболеваниях, исследуемых с помощью меченых моноклональных антител, что способствует более глу-

бокому анализу процессов, происходящих в коже в норме и при

патологии.

Вэпидермисе у здоровых людей не удается обнаружить фик-

сированные иммуноглобулины даже в растворимой форме, в

дерме они либо не выявляются вовсе, либо определяются в небольших количествах. При патологических процессах иммуноглобулины, как правило, входят в состав иммунных комплексов

(ИК) с антигеном экзогенного или эндогенного происхождения,

но не исключено и отложение в виде агрегированных белков с иными эффекторными свойствами иммуноглобулинов.

Следует различать две формы фиксации иммуноглобулинов в

тканях: связывание с антигенами структур кожи, к которым направлены антитела, и отложение иммуноглобулинов в гранулах

ИК, где антитела направлены к чужеродным антигенам. В пер-

вом случае кожу следует рассматривать как орган-мишень для

аутоантител, во втором — как выделительный орган, в котором

при нарушении экскреторной функции скапливается большое

количество гранул ИК. Благодаря компонентам комплемента

ИК обладают повреждающими свойствами, вызывают наруше-

ния обмена и структуры тканей. К заболеваниям, при которых

кожа выступает в роли органа-мишени, относятся аутоиммунная пузырчатка, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный

эпидермолиз, линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз, герпетиформный дерматит Дюринга. Наиболее яркий пример заболевания с иммунокомплексным синдромом — красная вол-

чанка, при которой деструкция и элиминирование ИК резко нарушены.

Аутоиммунная пузырчатка. Среди патогенетических факторов развития пузырчатки основную роль отводят аутоагрессии. Аутоантитела обладают высокой тканевой специфичностью и направлены к антигенам десмосом, располагающихся на по-

Глава 6 Иммуноморфология кожи в норме и при патологии

49

верхности кератиноцитов эпидермиса, слизистой оболочки по-

лости рта, пищевода и других органов. Посредством непрямого метода иммунофлюоресценции в сыворотке крови у больных с разными формами пузырчатки определяют аутоантитела класса IgG. Доминирующим субклассом являются IgG4-антитела, которые реагируют преимущественно с антигенами межклеточной субстанции эпителия тимуса человека и животных и выявляются

в 80% случаев. Отмечают прямую зависимость между тяжестью

заболевания и количеством аутоантител в крови.

Кроме основных патогенетически значимых антител, могут быть обнаружены и «дополнительные» антитела. Так, при пара-

неопластической пузырчатке выявлен широкий спектр антител к

антигенам миоидных клеток тимуса, дисков поперечнополосатой мускулатуры и капилляров миокарда, соединительнотканным

структурам печени и ядрам гепатоцитов. Именно это объясняет

тяжесть и разнообразие клинических проявлений болезни, протекающей на фоне неоплазии. Кроме того, наличие «мозаики» антител при данной форме патологии позволяет рассматривать

паранеопластическую пузырчатку как мультиорганный син-

дром.

Антигены, к которым направлены антитела, локализуются в зоне первичных деструктивных изменений эпидермиса. Образование внутриэпидермального пузыря начинается с нарушения связей между отдельными клеточными элементами эпителия

(акантолиз), обусловленного ИК. В межклеточных простран-

ствах эпидермиса кожи (как пораженной, так и в неповреж-

денных ее участках) выявляют иммуноглобулины и ИК, свиде-

тельствующие о распространенности патологического процесса.

Следует отметить, что в эпицентре поражений (т.е. в участках с

нарушениями структуры тканей кожи или слизистой оболочки) нередко обнаруживаются только следы фиксированного иммуноглобулина. Именно поэтому при диагностике заболевания исследуют биоптаты тканей клинически интактной кожи, а в случа-

ях локального поражения слизистой оболочки полости рта — и

здоровые участки кожи.

Фиксированный иммуноглобулин выявляют в эпидермисе

больных аутоиммунной пузырчаткой как в период обострения,

так и во время ремиссии при отсутствии кожных высыпаний. Установлено, что, независимо от клинических форм пузырчатки, патологический процесс протекает с вовлечением антигеновмишеней десмосомального аппарата шиповатого слоя. Именно это свидетельствует о наличии общих антигенов-мишеней для аутоантител всех клинических форм пузырчатки наряду с антигенами, характерными только для определенной ее формы. Например, при вульгарной и вегетирующей пузырчатке основные антигены-мишени локализуются на уровне базального слоя, а

50 Раздел II Общие вопросы патологии кожи

при листовидной и себорейной пузырчатке — на уровне зерни-

стого слоя эпидермиса.

В местах локализации связанного иммуноглобулина нередко обнаруживают ранние компоненты комплемента: С4, С4d, СЗ, что свидетельствует о его участии в развитии патологического процесса.

Буллезный пемфигоид. Среди патогенетических факторов

буллезного пемфигоида важное место занимают аутоантитела,

участвующие в разрушении базальной мембраны эпидермиса и образовании подэпидермального пузыря. Непрямым методом иммунофлюоресценции в сыворотке крови больных буллезным

пемфигоидом обнаружены аутоантитела, реагирующие с ком-

понентами базальной мембраны эпидермиса кожи человека и животных. Антитела взаимодействуют только с антигеном ба-

зальных мембран эпителия слизистой оболочки полости рта,

пищевода, трахеи, бронхов, желчного пузыря, уретры, мочевого пузыря и ряда других органов. С помощью метода солевого расщепления удалось определить место фиксации аутоанти-

тел — lamina lucida, которая всегда остается покрышкой подэпи-

дермального пузыря. Аутоантигенами буллезного пемфигоида являются соединения lamina lucida: гликопротеины с молекулярной массой 230 и 180 кДа, получившие названия «антиген буллезного пемфигоида BP230, или антиген 1» и «антиген буллезного пемфигоида BP180, или коллаген типа 17» соответственно.

При недостаточно выраженной клинической картине не всегда

обнаруживают антитела в сыворотке крови.

Связанный иммуноглобулин класса G обнаруживают прак-

тически у всех больных буллезным пемфигоидом в срезах кожи

пациента на покрышке базальной мембраны в прямой РИФ.

В местах образования подэпидермального пузыря фиксированный иммуноглобулин всегда выявляется на покрышке, что позволяет отличить буллезный пемфигоид от приобретенного буллезного эпидермолиза. В базальной мембране можно обнару-

жить и ранние компоненты комплемента.

Приобретенный буллезный эпидермолиз. Один из основ-

ных патогенетических факторов приобретенного буллезного эпи-

дермолиза — циркулирующие аутоантитела к коллагену VII типа

в сыворотке крови больных. Антитела не являются специфичными для эпидермиса и взаимодействуют с антигенами базальной мембраны слизистой оболочки полости рта, пищевода и влагалища, однако не реагируют с базальной мембраной кровеносных сосудов, печени или почек. Антитела больных приобретенным буллезным эпидермолизом относятся преимущественно к иммуноглобулину класса G, титр которых может достигать 1:5120. Непрямым методом иммунофлюоресценции обнаруживают циркулирующие аутоантитела в зоне базальной мембраны эпидермиса

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]