nacionalnyy-standart

1.1.Настоящее Приложение устанавливает требования к обращению с контрольными образцами исходных, упаковочных материалов, готовой продукции и с архивными образцами готовой продукции.

1.2.Специальные требования к лекарственным средствам для исследований приведены в Приложении 13 к настоящему стандарту.

1.3.Настоящее Приложение также распространяется на работу с архивными образцами лекарственных средств, реализуемых (импортируемых) несколькими дистрибьюторами.

2. Общие положения

2.1. Образцы следует хранить для проведения:

-аналитических исследований;

-анализа готовой продукции в случае необходимости.

С учетом вышеуказанного образцы можно разделить на две группы:

Контрольный образец (Reference Sample) - образец (проба), отобранный(ая) из серии исходных, упаковочных материалов или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии (при необходимости). Следует сохранить образцы с критических промежуточных этапов (например, после которых

предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск) и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов допускает это.

Архивный образец (Retention Sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, листа-вкладыша (инструкции по применению), получение информации о номере серии и сроке годности. Исключения допускаются только в тех случаях, когда предъявляемые требования могут быть выполнены без сохранения дубликатов образцов (архивных образцов), например, при упаковке малых количеств продукции из серии, предназначенных для различных рынков, или при производстве лекарственных средств, имеющих очень высокую стоимость.

Во многих случаях контрольные и архивные образцы продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях контрольные

иархивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые.

2.2.Производитель, импортер и/или субъект, выпускающий серию продукции (см. пункты 7 и 8 данного Приложения), должны хранить контрольные и/или архивные образцы от каждой серии готовой продукции. Производитель также должен хранить контрольные образцы от каждой серии исходных материалов (кроме исключений, приведенных в пункте 3.2 данного Приложения) и/или промежуточной продукции. На

каждом участке по упаковке следует хранить контрольные образцы от каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и/или архивных образцов готовой продукции.

2.3.Контрольные и/или архивные образцы характеризуют серию готовой продукции или исходных материалов, являются приложением к протоколу серии и могут быть оценены в случае, например, рекламаций на качество лекарственного средства, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или при проверке надзорными органами (инспекцией).

2.4.Следует вести документацию, позволяющую проследить происхождение образцов, и представлять ее в надзорные органы.

3. Срок хранения

3.1.Контрольные и архивные образцы от каждой серии готовой продукции следует хранить, как минимум, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой препарат реализуется на рынке (указания в отношении импортируемых лекарственных средств для животных, кроме иммунных препаратов, даны в пунктах 8 и 9 Приложения 4

кнастоящему стандарту).

3.2.Образцы исходных материалов (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска продукции, если более длительный период не предусмотрен нормативными документами. Это время может быть сокращено, если в спецификации указан более короткий период стабильности материала. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока хранения соответствующего готового продукта.

4. Количество контрольных и архивных образцов

4.1.Количество контрольных и архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации. В

случае необходимости следует для каждого вида аналитического контроля использовать невскрытые упаковки. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.

4.2.Необходимо соблюдать требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.

4.3.Контрольные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса (например, начала или конца процесса) могут отбираться дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более операций по упаковке, то после каждой из этих операций следует отбирать не менее одного архивного образца. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.

4.4.Все необходимые материалы и оборудование для проведения контроля в соответствии со спецификацией должны быть в наличии (или быть легко доступными) до

истечения срока годности последней выпускаемой серии и одного года после истечения срока годности.

5. Условия хранения

5.1.Хранение контрольных образцов готовой продукции и активных субстанций должно быть организовано в соответствии с требованиями нормативных документов на лекарственные средства и активные субстанции.

5.2.Условия хранения должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства (например, требований к пониженной температуре, если требуется).

6. Письменные соглашения

6.1. Если держатель лицензии на производство не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции в Российской Федерации <*>, обязанность по отбору и хранению контрольных/архивных образцов должна быть

определена в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с разделом 7 части I данного стандарта. Это также касается случаев, когда какая-либо деятельность

по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии (производстве), которое несет общую ответственность за серию продукции на рынке Российской Федерации <*>. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия (производства) должен быть определен в письменном соглашении.

--------------------------------

<*> #В оригинале правил GMP ЕС указано ЕС (здесь и далее по тексту)#.

6.2.Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск, должно убедиться

втом, что все контрольные и архивные образцы будут в наличии в течение установленного периода. При необходимости порядок получения образцов должен быть определен в письменной форме.

6.3.Если в производстве готовой продукции принимает участие более одного предприятия (производства), то порядок отбора и места хранения контрольных и архивных образцов должны быть определены в письменной форме.

7. Контрольные образцы. Общие положения

7.1.Контрольные образцы предназначены для проведения анализа и должны быть доступны для лаборатории, имеющей аттестованные методики его проведения. Образцы исходных материалов, используемых в производстве лекарственных средств в Российской Федерации <*>, и образцы готовой продукции должны храниться на предприятии - производителе готовых лекарственных средств.

7.2.Порядок обращения с контрольными образцами готовых лекарственных средств, производимых в других странах:

7.2.1.Если страна имеет соглашение о взаимном признании с Российской Федерацией <*>, то контрольные образцы могут отбираться и храниться на предприятии- производителе. Это должно быть оформлено письменным соглашением между импортером внутри Российской Федерации и производителем, находящимся за ее пределами.

7.2.2.Если страна не имеет соглашения о взаимном признании с Российской Федерацией, то контрольные образцы готовой продукции следует отбирать и хранить на уполномоченном предприятии, расположенном в Российской Федерации. Отбор образцов должен выполняться в соответствии с письменным соглашением между всеми сторонами. Рекомендуется хранить образцы там, где проводился контроль продукции при ее ввозе.

7.2.3.Контрольные образцы исходных и упаковочных материалов следует хранить там, где они использовались для производства лекарственных средств.

8. Архивные образцы

Общие положения

8.1.Архивные образцы должны быть представительными для серии готовой продукции, реализуемой в Российской Федерации, и использоваться для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, или требованиям законодательства Российской Федерации (исключая технические параметры). В связи с этим архивные образцы должны храниться в пределах Российской Федерации. Рекомендуется хранить их в месте нахождения уполномоченного лица, выдавшего разрешение на выпуск продукции.

8.2.Если действует соглашение о взаимном признании и контрольные образцы хранятся у производителя, находящегося в стране за пределами Российской Федерации

(см. пункт 7.2.2 данного Приложения), отдельные архивные образцы должны храниться в Российской Федерации (см. пункт 8.1 данного Приложения).

8.3.Архивные образцы должны находиться у производителя, имеющего лицензию, и быть доступными для представителей надзорных органов.

8.4.Если в последовательности "ввоз - процесс упаковки - контроль - выпуск серии" участвует более одного производителя в пределах Российской Федерации, то

ответственность за отбор и хранение архивных образцов должна быть определена письменным соглашением между участвующими сторонами.

9. Контрольные и архивные образцы продукции, импортируемой (реализуемой)

несколькими дистрибьюторами

9.1.Если вторичную упаковку лекарственного средства не вскрывают, то следует хранить только используемый упаковочный материал, поскольку риск перепутывания продукции низок или отсутствует.

9.2.Если вторичную упаковку вскрывают, например, для замены картонной коробки или листка-вкладыша, то следует отбирать один архивный образец для каждой операции процесса упаковки, т.к. существует риск перепутывания продукции в процессе упаковки. Следует предусмотреть порядок, позволяющий быстро определять виновного в перепутывании (производитель или дистрибьютор), т.к. от этого зависит объем отзываемой продукции.

10. Контрольные и архивные образцы в случае ликвидации предприятия-

производителя

10.1.В случае ликвидации предприятия-производителя и отзыва (отмены, истечения срока действия) лицензии на производство на рынке может остаться большое количество серий продукции с неистекшим сроком годности. В этом случае производитель обязан передать контрольные и архивные образцы (и соответствующую документацию) на хранение в предназначенное для этого место. Производитель должен обосновать перед

надзорным органом достаточность принятых мер по хранению и возможность передачи образцов для проведения оценки и анализа, при необходимости.

10.2.Если производитель не может сделать этого, то выполнение необходимых действий может быть передано другому производителю. Держатель лицензии на

производство несет ответственность за такую передачу функций и за представление необходимой информации надзорному органу. Кроме того, он должен согласовать с надзорным органом достаточность мер по хранению контрольных и архивных образцов.

10.3.Эти требования распространяются также на случай ликвидации производства, находящегося за пределами Российской Федерации. В этом случае импортер несет

ответственность за принятие необходимых мер и согласование с соответствующими органами.

ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями:

1.Аттестация; испытания (qualification, validation): доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.

2.Баллон (cylinder): сосуд для хранения газа при высоком давлении.

3.Банки клеток (cell bank):

Система банков клеток (cell bank system): система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений.

Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть аттестована (испытана) на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.

Главный банк клеток (master cell bank): культура клеток, полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений, распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.

Рабочий банк клеток (working cell bank): культура клеток, отобранная из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70 °С или ниже.

4.Биологические агенты (biological agents): микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.

5.Биореактор (biogenerator): изолированная система (например, ферментатор), в

которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.

6.Внутрипроизводственный контроль (in-process control): контроль, выполняемый в

ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.

7.Возврат (return): возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.

8.Воздушный шлюз (air-lock): ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.

9.Готовая продукция (готовый продукт) (finished product): лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т.ч. окончательную упаковку.

10.Изолированная зона (contained area): зона, оборудованная соответствующими

фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.

11.Изоляция (containment): меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.

Первичная изоляция: изоляция, препятствующая прониканию биологического агента

вокружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Предусматривает

использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.

Вторичная изоляция: изоляция, препятствующая прониканию биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Предусматривает

использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.

12.Инструкция; методика; процедура (procedure): документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

13.Инфицированный (infected): зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.

14.Испытания (validation): см. аттестация.

15.Исходные материалы (starting material): любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.

16.Калибровка; поверка (calibration): операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).

17.Карантин (quarantine): статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом, до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

18.Коллектор (manifold): устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника.

19.Контролируемая зона (controlled area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь

отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.

20.Контроль качества (quality control): см. пункт 1.4 раздела 1.

21.Криогенный сосуд (cryogenic vessel): сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.

22.Культура клеток (cell culture): клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.

23.Лекарственное растение (medicinal plant): растение или часть его, используемое для медицинских целей.

24.Лекарственное средство (medicinal product): любое вещество или комбинация веществ, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний у человека или животных. Любое вещество или комбинация веществ, вводимое человеку или животным с диагностическими целями для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций человека или животных, также рассматривается как лекарственное средство.

25.Лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.

26.Нерасфасованный готовый продукт; балк-продукт (bulk product): продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.

27.Номер серии; номер партии (batch number or lot number): определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.

28.Перекрестное загрязнение (cross contamination): загрязнение материалов или продукции другими материалами или продукцией.

29.Переработка (reprocessing): повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии

производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.

30.Повторное использование (recovery): включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.

31.Посевной материал (seed lot):

Система посевных материалов (seed lot system): система, при которой

последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей). В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности.

Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.

Главный посевной материал (master seed lot): культура микроорганизмов,

распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде - при температуре, обеспечивающей его стабильность.

Рабочий посевной материал (working seed lot): культура микроорганизмов,

полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.

32. Производитель (manufacturer): держатель лицензии на производство. Примечание - Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап производства,

рассматривается как производитель лекарственных средств.

33.Производство (manufacture): все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.

34.Промежуточный продукт (intermediate product): частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.

35.Промышленный регламент, технологические инструкции и инструкции по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): документы,

определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

Примечания:

1.Промышленный регламент является технологическим документом действующего серийного производства, устанавливающим методы производства, технологические нормативы, средства, условия и порядок проведения технологического процесса и обеспечивающим получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям нормативной документации.

2.Данный термин используется только в области производства лекарственных

средств.

3. Промышленный регламент не относится к техническим регламентам, предусмотренным Федеральным законом "О техническом регулировании".

36.Протокол на серию (record): документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.

37.Радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.

38.Растительное сырье (crude plant; vegetable drug): сырые или высушенные лекарственные растения или их части.

39.Регистрационное досье (registration dossier): комплект документов и материалов установленной структуры и содержания, представляемый вместе с заявкой на регистрацию лекарственного средства, а также утвержденный в процессе регистрации.

40.Серия; партия (batch; or lot): определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.

Примечание - При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.

С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве - все единицы, произведенные в заданный интервал времени.

41.Сжиженные газы (liquifiable gases): газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.

42.Система (system): совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.

43.Система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

44.Сопоставление; выход продукции (reconciliation): сравнение ожидаемого и

фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.

45.Спецификация (specification): документ, содержащий требования, предъявляемые

кматериалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.

46.Стерильность (sterility): отсутствие живых микроорганизмов. Требования к

проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.

47.Технологический процесс (production): операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.

48.Упаковка (packaging): все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.

Примечание - Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.

49.Упаковочный материал (packaging material): любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные и вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.

50.Уполномоченное лицо (Qualified person): сотрудник предприятия-производителя, принимающий окончательное решение о выпуске серии лекарственного средства.

51.Чистая зона (clean area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что

вней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов.

Примечание - Типы чистых зон определены в Приложении 1.

52.Чистая изолированная зона (clean contained area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.

53.Экзотический организм (exotic organism): биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению.

СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ НАЦИОНАЛЬНЫХ СТАНДАРТОВ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ССЫЛОЧНЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ (РЕГИОНАЛЬНЫМ) СТАНДАРТАМ