Гематология / ГЕМОРР~1

МИНЗДРАВ РФ

РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Кафедра гематологии и интенсивной терапии с курсом ревматологии

А.Н. Смирнов

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ (клиника и лечение)

МОСКВА «КАППА» 1995

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

АБ — антибиотики АГГ — антигемофильный глобулин АД — артериальное давление АИТП — аутоимунная тромбоцитоиения АКК — аминокаироновая кислота АСК — ацетилсалициловая кислота б. случ. — большинство случаев б. ч. — большей частью в/в — внутривенцо в-во — вещество ВГЛУ — внутригрудные лимфоузлы вит. — витамин в/м — внутримышечно ВСК — время свертывания крови в т.ч. — в том числе ГКС — глюкокортикостероиды гл.обр. — главным образом ДВС — диосвминированное внутрисосудистое свертывание

ДД —дифференциальнаядиагностика ЖДА —желсзодсфицитная анемия ЖКТ —желудочно-кишечный тракт Ig —иммуноглобулин ИК —иммунные комплекты инф. —инфекция, инфекционный КМ — костный мозг кол-во — количество к-рый — который КТ — компьютерная томография ЛГМ — лимфогранулематоз ЛУ — лимфатические узлы м.б. — может быть МВТ — микобактерия туберкулеза м. т. — масса тела набл. — наблюдается нанр. — например нед-сть — недостаточность о. — острый обусл. — обуславливает ОПН — о. почечная недостаточность ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции ПА — плазмаферез Пг-з — патогенез п/к — подкожно преим. — преимущественно прим. — применяют профка - профилактика ПХТ — полихимиотерапия РА — ревматоидный артрит

РГФ — рентгенография РСК — рентгеноскопия р-р — раствор р-я — реакция САА — сульфаниламиды СКВ — системная красная волчанка ср-ва — средства ст. — стадия сут. — сутки Т° — температура ТВК — туберкулез т.н. — так называемый ТР — тромбоциты ХПН — хр. почечная недостаточность ХР — хронический

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЦП — цветовой показатель ЦС — цитостатики ч — час ЩЖ — щитовидная железа ЭР — эритроциты Эт-я — этиология явл. — является / — повышение \ — снижение > — более < — менее

Как генерализованная, так и локальная кровоточивость в большинстве случаев обусловлена патологией системы гемостаза. Свертывание крови — каскадный процесс, в котором уча­ствуют 13 плазменных факторов свертывания и более 10 фак­торов, содержащихся в тромбоцитах. Основными плазменны­ми (гуморальными) факторами свертывания являются: I — фибриноген, II — протромбин, V — проконвертин, VIII — антигемофильный глобулин, Х11а — фактор контакта. Жидкое состояние циркулирующей крови в норме поддерживает фибринолитическая система, антитромбин III и другие антитром­бины, а также эндогенный гепарин.

В первой фазе свертывания крови важнейшую роль игра­ют тромбоциты благодаря своей исключительной способности прилипать к соединительнотканным структурам (коллагену и др.), обнажающимся при травме тканей. Кроме адгезии к коллагену, тромбоциты способны легко склеиваться между со­бой (агрегация), адсорбировать на себе плазменные факторы свертывания, а также "подкармливать" сосудистый эндоте­лий, передавая ему АТФ и другие метаболиты. Белок ретрактозим, содержащийся в тромобоцитах, упрочняет фибриновый сгусток. Естественно, что снижение уровня тромбоцитов кро­ви (тромбоцитопения) или их дисфункция (тромбоцитопатия) вызывают многообразные нарушения свертывания крови.

Выделяют так называемый внешний путь свертыва­ния крови, к-рый начинается с воздействия тромбопластина тканей на VII, Х и другие факторы свертывания; этот путь "работает" при травме тканей. Внутренний путь свер­тывания "запускается" тромбопластином тромбоцитов, к-рые формируют внутрисосудистый сгусток. И в том, и в другом случае гуморальные факторы свертывания (XII,XI,VIII и V) последовательно активируют друг друга, обусловливая в кон­це концов переход фибриногена в фибрин (рис. 1).

Геморрагические диатезы (ГД) — группа патологических состояний, характеризующихся повышенной кровоточиво­стью.

В зависимости от патогенеза выделяют: ГД, обусловленные нарушением гу­моральных (коагуляционных) факторов свертывания: гемофилии А, В, С; дефицит факторов протромбинового комплекса при этом; ГД, обусловленные нару­шением тромбоцитарно-сосудистого гемостаз: тромбоцитопении и тромбоцитопатии; ГД смешанного генеза: б-нь Виллебранда, ДВС-синдром и другие; ГД, обусловленные сосудистой патологией: б-нь Рандю-Ослера, геморрагические васкулиты и др.

Окончательная диагностика нарушений свертывания кро­ви проводится на молекулярном уровне (это необходимо для адекватной терапии!). В амбулаторных и экстремальных усло­виях необходима дифференциация кровоточивости с учетом клинической картины (табл. 1) и простейших лабораторных тестов (табл. 2).

В нек-рых случаях имеет место истероневротический генез геморрагического синдрома: больные (чаще это молодые женщины) путем самотравматизации вызывают у себя синяковость, носовые и ректальные кровотечения; гематурию пу­тем подмешивания крови к моче. Диагностику при этом об­легчает наличие синяков лишь на передней поверхности тела (чаще на бедрах, голенях, животе), четкий неврологический фон и др.

Васкулит геморрагический (ВГ, болезнь Шенлейн-Геноха) представляет собой ИК-поражение капилляров как кожи, так и внутренних органов. Этиология и патогенез ВГ связаны с внедрением и недостаточной утилизацией микробного или лекарственного антигена. Если антигена поступило слишком много, если антителогенез идет недостаточно энергично, то из­быток антигена в составе низкомолекулярных комплексов вы­зывает длительную циркуляцию ИК с повреждением эндоте­лия капилляров. Такой же процесс набл. и при снижении ак­тивности системы фагоцитирующих мононуклеаров, при де­фиците фибронектина и др. опсонинов, при торможении Т-лимфоцитов-хелперов. В результате гибели эидотелиальных клеток обнажается подлежащий коллаген сосудистой стенки, и в этой зоне немедленно возникает пристеночный тромбоз, затем некроз всей сосудистой стенки, периваскулярный отек, дистрофия и некрозы окружающих мягких тканей.

Таблица 1. Клиническая характеристика типов кровоточивости (по З.С. Баркагаву, 1988).

Признаки болезни	Типы кровоточивости
	гематомный	микроцирку ляторный	смешанный	васкулитно-пурпурный	ангиоматозвыи
1	2	8	4	б	6
Кровоизлияния:
характер	Гематомы	Петехии, экхимозы	Петехии, экхи­мозы, гематомы	Пурпура на фоне экссудации и инфильтр.	нет
глубина раеположения	Глубокие	Поверхн.	Различная	Чаще поверх.	-
болезненность	+++	±	±	Имеется при эри­теме и эрозиях	-
напряжеяность	+++	-	±	±
деструкция тканей	+	-	Редко	-
симметричность	-	-	-	+
локализация:
кожа	Редко	+	+	+
подкожяая клетчатка	+	+	+	+
суставы	+	-	Очень редко	-
брыжейка и другие внут­ренние органы	+	-	+	++ (при абдоми­нальной пурпуре)
забрюшивная область	+	-	+	-
головной мозг	Только при травмах	+	Очень редко	-
десневые		+	+	Только при вирус- ных лихорадках	Редко
носовыи	редко	часто	часто	то же	очень часто
маточные		+	+	Тоже
гематурия	часто	Очень редко	часто	+	возможна
желудочно-кишечные	Возможны	Очень редко	Возможны	+ (при абдоми­нальной пурпуре)	Редко
порезы, прикусы, экстрак- ция зубов	+++	±	++	-	-
большие травмы и опнрации	+++	±	++	-	-
ЛОР-операции	+++	+++	++	-	-
Симптомы при легких формах	Тяжелые геморрагии при травмах и операциях	Небольшие геморрагии	Небольшие геморагии	Только кожная сыпь	Редкие геморрагии
пол больных	Почти исключительно мужской	Чаще жен­ский	оба пола	Оба пола	Оба пола
дисфункция конечностей	+	-	-	±	-
пробы на ломкость капилляров	-	+	+	±	-

+++ —резко выраженный признак; ++ — выраженный признак; + — признак наблюдается почти всегда; ± — признак чаще наблюдается, чем отсутствует; ± — признак чаще отсутствует, чем наблюдается; - — отсутствие признака

Таблица 2. Оценка гемостазиограммы (по Е.П. Иванову, 1981)

Тесты	Опасная зона гипокоагуляции (кро­воточи­вость)	Норма	Опасная зона гиперкоагуляции (тромбо-зы)
Первичный гемостаз
Количество тромбоцитов (х10 9/л)	< 50	170-460	>600
Длительность кровотечения по Дьюку	>4	1-3	-
Длительность, кровотечения по Айви	> 7	1-7	-
Адгезия тромбоцитов на АДФ, (%)	<20	30-40	>40
Вторичный гемостаз
I Фаза
ВСК по Ли-Уайту
в несиликонированной пробирке (мин)	>10	5-7	<3
в силиконированной пробирке (мин)	>25	14-20	<10
АКТ на 10-ой мин (С)	>13	7-11	=<6
Каолин-кефалиновое время (с)	>50	35-45	<30
II фаза
Протромбивовый индекс	<0,6	0,7-1,1	>1,1
III фаза
фибриноген А	<1,5	1.7-3,5	>4,0
фибриноген В	-	-	>2+
Протамин-сульфатный тест	-	-	+
Этаноловый тест	-	-	+
Антикоагулянты
Тромбиновое время (с)	<12	14-16	>17
Толерантность плазмы к гепарину ^мин)	>15	7-14	<6
АТ III(с)	>69	19-69	=<18
Фибринолиз
Спонтанный фибринолиз (мин)	>20	10-20	<9
Эуглобулиновый фибринолиз (мин)	<140	150-200	>250
Ингибиторы фибринолиза	<1,6	1,5-2,0	>2,0
Посткоагуляциоиная фаза
Ретракция сгустка (%)	<50	60-75	>=85
Фибриназа (с)	<40	50-100	>100
S (соотношение плотной и жидкой фазы, ед)	<1,5	1,7-2,5	>3,0
Ориентировочные тесты
Тромбоэластография
— R (мин)	10,0	9,4-9,9	=<9,0
— К (мин)	>8,0	8,8-7,4	=<6,0

Множественные капиллярные микротромбозы вызывают по­требление гуморальных факторов свертывания крови — 1, II, V, X, XIII и др., а также тромбоцитов, что сопровождается вто­ричной кровоточивостью (ДВС - синдром). "Запускать" ВГ мо­жет как бактериальная, так и вирусная инфекция. Несомнен­ное значение имеют очаги скрытой инфекции: гаймориты, аднекситы, кариес и др. Охлаждение организма влечет выпаде­ние криоглобулинсодержащих ИК с обширным повреждением эндотелия, особенно у лиц с недостаточным клеточным имму­нитетом. Нередко при ВГ набл. синдром Рейно, холодовая крапивница, холодовой гемолиз. По-видимому, возможно про­воцирующее влияние пищевых (кофе, шоколад, цитрусовые и др.) и лекарственных аллергенов, парфюмерии. Нельзя исклю­чить повреждающего действия профилактических прививок на иммунитет. Хр. гепатит, коллагенозы и др. ИК-патология часто явл. той базой, на к-рой развертывается ВГ. Во мн. слу­чаях ВГ базируется на лимфопролиферативном процессе: хр. лимфолейкоз, лимфосаркома и др. В отдельных случаях, веро­ятно, в патогенезе ВГ играет роль кишечный дисбактериоз (И.А. Кассирский). ВГ значительно чаще набл. у женщин.

Клиника. Наиболее частые проявления ВГ: кожная пурпура, абдоминальный синдром, лихорадка и гематурия. Типична петехиальная, иногда папулезно-геморрагическая сыпь, бывают некрозы дистальных фаланг, околоногтевых зон. Реже сыпь набл. на руках, на лице и шее; довольно часто по­ражена кожа живота, спины, ягодиц, бедер. Со временем в центре геморрагических элементов возникают некрозы, остав­ляющие после себя пигментные пятна. Дневные и вечерние боли в коленных, локтевых и др. крупных и средних суста­вах, иногда нерезкая утренняя скованность набл. в 30-40% случаев ВГ, они обусл. поражением капилляров синовии. В отдельных случаях набл. тяжелые поражения сердца (по типу дилятационной кардиомиопатии), легких, печени. Гематурия обусл. поражением сосудов клубочков почек; как правило, она сочетается с протеинурией, цилиндрурией. Иммунофлюоресцентное исследование биоптатов почки выявило. отложение иммунных комплексов в клубочках (В.В. Серов). Абдоминаль­ный синдром набл. у 50-75% всех больных ВГ детей и подро­стков; часто он предшествует кожной сыпи и гематурии, и то­гда трудно дифференцировать ВГ с о. хирургической патологией органов брюшной полости. При ВГ отмечаются схваткообразные, нередко интенсивные ("морфийные") боли в живо­те, тенезмы, учащенный стул или запор, высокая лихорадка без ознобов, иногда легкая болезненность при пальпации, м. б. примесь в кале. Характерна сухость языка. Возможно пора­жение и церебральных сосудов с очаговой неврологической симптоматикой вследствие геморрагий, с эпилептическими припадками; характерна головная боль.

Картина крови при ВГ неспецифична: умеренная нормо-(гипо)хромная анемия и ретикулоцитоз (при кровопотере), нейтрофильный лейкоцитоз с небольшим сдвигом влево, не­глубокая тромбоцитопения потребления, ускорение СОЭ до 30-50 мм/ч. В сыворотке повышен уровень белков острой фазы — СРВ, альфа-2-глобулина, фибриногена. При иммуннохим. исследовании выявл. сдвиги уровней иммуноглобулинов (поликлональное повышение отдельных классов).

Диагноз ВГ ставится по характерной кожной сыпи: сим­метричность, поражение гл. обр. голеней и стоп; по довольно типичному абдоминальному, суставному и мочевому синдро­му, в сочетании с высокой лихорадкой без ознобов. Косвенно подтверждает диагноз выявляемая на агрегометре повышен­ная агрегабильность тромбоцитов, вплоть до спонтанной агре­гации их; положительные паракоагуляционные тесты, выяв­ляющие циркуляцию в плазме продуктов распада фибриноге­на; высокий титр циркулирующих в плазме низкомолекуляр­ных иммунных комплексов (ЦИК), а также повышенное со­держание фактора Виллебранда в плазме (доказательство по­вреждения эндотелия). В некоторых случаях биопсию кожно-мышечного лоскута, где гистологически видны тромбозы из­менения эндотелия, а также депонированные под эндотелием ИК. ДД ВГ проводят с коллагенозами (СКВ, РА и др.), с ост­рой патологией органов брюшной полости, с геморрагиче­ским нефрозонефритом (при к-ром сыпь не столь обильна отмечается тенденция к олигурии, брадикардии), с менингита­ми, геморрагическими лихорадками , тромбоцитопенией, тром-боцитопатией. При ДД надо помнить, что абдоминальные бо­ли при ВГ не носят постоянного характера; иногда набл. 3-6-часовые "светлые" промежутки. Обязательно гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) для исключе­ния лимфопролиферативного процесса.

Проф-ка ВГ: санация очагов хр. инфекции, закаливание организма, максимальное ограничение профилактических прививок: предупреждение о. вирусного гепатита; не реко­мендуется излишне загорать и использовать УВЧ и др. виды электролечения людям старше 40 лет. Исключение указан­ных воздействий помогает сохранить Т-клеточный иммуни­тет, что имеет решающее значение в проф-ке ИК-заболеваний, в частности ВГ. При криоглобулинемин противопоказаны ох­лаждения. Нежелательна избыточная лекарственная терапия (полипрагмазия), потребление аллергогенных продуктов, кон­такт с раздражающими хим. в-вами.

Лечение ВГ проводят в стационарах, оснащенных для ПА. Назначают безаллергенную диету, постельный режим; необхо­димо исключить охлаждение. Показан плазмаферез* (ПА): удаление 1,5-2,0 л плазмы с возмещением объема полиглюкином, альбумином, физиол. р-ром, 5% глюкозой н т. д. Разделе­ние клеток крови и плазмы проводят на отечественных реф­рижераторных центрифугах ЦЛ113-3.5 или "Beckman", "Jouan". При ПА (их повторяют 2-3 раза в неделю) из цирку­ляции удаляют ИК, продукты распада фибриногена, неутили­зированные антигены, белки острой фазы и т. д. Улучшается микроциркуляция, из тканей в циркуляцию устремляются находившиеся там ИК, восстанавливается коагуляционный профиль. ПА дает быстрый и выраженный лечебный эффект при васкулите, этот эффект поддерживают гепаринотерапией (по 5 000-10 000 ед. 2 раза в день под кожу живота) и еже­дневными струйными инфузиями свежезамороженной плаз­мы (по 100-200 мл) как источника антитромбина III- Эффект плазмафереза универсален, он отмечается не только при ВГ, но и при любой внутренней патологии, к-рая сопровождается васкулитом-

Менее эффективна терапия ВГ преднизолоном (40-60 мг/день 5-7-дневными курсами), попытки отменить это ле­чение в дальнейшем нередко влекут рецидив ВГ- ГКС "под­кармливают" ДВС-синдром, т- к- подавляют фибринолиз. По­казаны ГКС лишь при острых, выраженных формах ВГ — с высоким уровнем фибриногена, альфа-2-глобулина, высокой СОЭ (З-С- Баркаган), и при невозможности экстренного ПА-Передко вольтарен н индометацин в обычных дозах оказывает такой же эффект, как н преднизолон.

Иммунодепрессанты (азатиоприн н Др-)* салазопиридазин — препараты резерва. Антигистаминные препараты малоэффективны при ВГ; назначение витаминов, аскорутина беспо­лезно; применение днцинона, аминокапроновой кислоты, викасола, хлорида кальция — небезопасно ввиду "подкормки" ДВС-синдрома. Не рекомендуется применять жаропонижаю­щие средства из-за их иммунодепрессивного действия. Приме­нение АБ опасно возможностью перекрестной сенсибилиза­ции и усиления иммунокомплексообразования; антибактери­альную терапию следует проводить лишь при доказанном ин­фекционном "фоне" васкулита (лучше использовать "малоаллергенные" АБ — кефзол, гентамицин, левомицетин н др.). Прим. местное .воздействие на очаги выраженной экзан-емы в виде аппликаций по 50-100% димексида с гепарином, вольтареном и др. В нек-рых случаях аффективна стерилизация ки­шечника неабсорбируемыми АБ с последующим назначением бактисубтила, лактобактерина н др. эубиотиков.