Гематология / ХРОНЛЕ~1

ТЮМЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Составитель: Сокова О.В. 640 гр.

г. Тюмень - 1998 г.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический миелоидный лейкоз представляет собою форму лейкоза, при которой происходит опухолевое разраста­ние гранулоцитарного ростка с выходом опухолевых клеток в сосудистое русло.

В основе патогенеза хронического миелолейкоза лежит появление патологического клона гранулоцитов, обладающих чертами опухолевой клетки. Доказательством наличия патологического клона может служить появление клеток с дефектом в 9-й и 22-й парах хромосом. Nowell и Hungerford в 1960 г. обна­ружили отсутствие длинного плеча в одной из хромосом 22-й пары, названной в последующем филадельфийской, в честь го­рода, в котором обнаружена эта аномалия. В дальнейшем было показано, что она возникает в результате реципрокной транс­локации 9-й и 22-й хромосом. Эта хромосома выявляется у 90— 97% больных, страдающих этой формой лейкоза. При этом де­фект вещества хромосомы выявлен не только в гранулоцитарных, но и в эритроидных клетках, мегакариоцитах и В-лимфоцитах. При прогрессировании опухолевого роста патологиче­ский клон вытесняет клетки нормального кроветворения. В терминальной стадии заболевания процесс из моноклонового может стать многоклоновым.

Клиническая картина. В клиническом течении хрониче­ского миелоидного лейкоза можно выделить 3 стадии:

1) начальная (компенсированная),

2) развернутых клинических проявлений (субкомпенсированная),

3. терминальная (дистрофическая).

Начальная стадия клинически может ничем не проявлять­ся. Однако при внимательном анализе самочувствия больного заметно его ухудшение. Появляется немотивированная сла­бость, снижение работоспособности, более часты интеркуррентные заболевания. При объективном исследовании обращает на себя внимание увеличение селезенки. Степень ее увеличе­ния на этой стадии небольшая, она плотная, безболезненная при пальпации. Обращает на себя внимание увеличение коли­чества лейкоцитов и изменение в лейкоцитарной формуле. Ко­личество лейкоцитов может достигать сублейкемических ве­личин, при отсутствии какой-либо видимой причины, с наличи­ем которой можно было бы связать их повышение. Выявляются молодые незрелые формы гранулоцитарного ряда. Выражен­ность сдвига влево может быть различной. Сочетания перечис­ленных выше признаков с выраженным сдвигом в лейкоцитар­ной формуле влево дает основание заподозрить наличие хрони­ческого миелолейкоза. При исследовании пунктата грудины выявляется увеличение количества миелокариоцитов, мегакариоцитов. При подсчете миелограммы обнаруживается увели­чение числа клеток гранулоцитарного ряда также со сдвигом в миелограмме влево. Отмечается относительное уменьшение клеток эритроидного и лимфоидного ростков.

В некоторых случаях как в периферической крови, так и в костном мозге увеличено количество эозинофилов и базофилов, что подтверждает гранулоцитарный характер опухолевого роста. Количество тромбоцитов в начальной стадии заболевания может быть слегка повышенным или нормальным.

Вторая стадия заболевания характеризуется появлением выраженных астенических жалоб, может быть небольшое повы­шение температуры тела, склонность к повышенной кровоточи­вости. Более продолжительными становятся течения интеркуррентных заболеваний. Значительно увеличена селезенка, может быть также увеличена и печень. При исследовании пе­риферической крови выявляется умеренное малокровие, не­большое снижение количества тромбоцитов. Лейкемия нара­стает, количество лейкоцитов может превышать 100*10⁹ /л. Уве­личивается степень сдвига в лейкоцитарной формуле влево вплоть до миелобластов. Костный мозг характеризуется более выраженной миелоидной метаплазией.

Дистрофическая стадия хронического миелолейкоза отра­жает дальнейшее прогрессирование опухолевого роста грану­лоцитарного ростка, сужением эритро- и лимфопоэза, развити­ем малокровия и дистрофических процессов. Усиливаются про­явления повышенной кровоточивости. Значительно увеличены селезенка и печень. Могут появляться боли в костях. Нередким осложнением является инфаркт селезенки. Появление многоклоновости опухолевого роста может существенно изменять те­чение заболевания в сторону его усугубления. Одним из тяже­лейших осложнений терминальной стадии этой формы лейкоза является миелобластный криз, характеризующийся резким увеличением бластных элементов в костном мозге. Морфологи­ческие особенности этих бластных клеток могут отличаться от ранее выявляемых миелобластов, что свидетельствует о появ­лении другой генерации опухолевых клеток. В этот же период может быть увеличение количества базофильных клеток. Ха­рактерно также появление лейкемидов в коже.

Диагностика лейкемической формы хронического миело­лейкоза основывается на наличии увеличенной селезенки, по­вышении количества лейкоцитов в периферической крови и резком омоложении состава периферической крови: появление в ней незрелых форм гранулоцитарного ряда—метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов и миелобластов. Повышается содержание базофилов и эозинофилов.

Лечение. Для лечения хронического миелолейкоза ис­пользуют цитостатики миелосан и миелобромол, гексафосфамид, избирательно угнетающие миелопоэз. Миелосан оказыва­ет преимущественное действие на родоначальную клетку, чем останавливает продукцию лейкозных клеток. Миелобромол уг­нетает больше пул пролиферирующих клеток. Исходя из механизма действия этих препаратов, предпочтение отдается миелосану. В развернутой стадии процесса суточная доза миелосана составляет 6 мг. При уменьшении количества лейкоцитов на 50% от исходного уровня дозу препаратснижают. Когда коли­чество лейкоцитов достигает (15...20)*10⁹ /л необходима полная отмена миелосана, так как и после его отмены еще некоторое время наблюдается снижение количества лейкоцитов.

Разовая и суточная доза миелобромола составляет 250 мг. Продолжительность ремиссии после лечения миелобромолом короче, чем после миелосана. Он является препаратом выбора при миелосаноустойчивых формах лейкоза.

Лечение хронического миелолейкоза в терминальной ста­дии отличается тем, что терапия направлена, в основном, на ликвидацию бластных клеток. В начальном периоде может быть эффективной монотерапия миелобромолом или 6-меркаптопурином. При развитии устойчивости к монотерапии лечение проводится по схемам, применяемым для лечения ОЛ.

ХРОНИЧЕСКИЙ СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ

Хронический сублейкемическиймиелоз(миелофиброз,остеомиелосклероз) характеризуется пролиферацией миелоидного.эритроидного и мегакариоцитарного ростков кроветворе­ния с ранним развитием миелофиброза и миелосклероза. Со­гласно одной из новых концепций, раннее развитие миелофиб­роза индуцируется стимулирующим фибробласты ростовым фактором, продуцируемым мегакариоцитами и тромбоцитами. Топография миелофиброза соответствует участкам скопления мегакариоцитов.

Для начальной стадии процесса характерна неравномер­ная трехростковая пролиферация с преобладанием пролифе­рации мегакариоцитов, в последующем присоединяется миелофиброз и остеомиелосклероз. Грубоволокнистый коллагеновый миелофиброз нарушает архитектонику костного мозга. В тя­жах соединительной ткани сохраняются очаги гемопоэза, среди которых преобладают мегакариоциты.

При остеомиелосклерозе патологическое костеобразование идет внутрь костномозгового канала, что обуславливает его сужение. Костные балки изменяются в эпифизарных и метафизарных зонах. Жировой костный мозг обогащается островками кроветворения и одновременно среди этих клеток появляются коллагеновые волокна, затем глыбки остеоида, которые слива­ются между собой. Остеоидная ткань характеризуется отсутст­вием правильного расположения остеоцитов. В селезенке и печени выявляется трехростковое кроветво­рение. Фолликулы селезенки уменьшаются в размерах. Обра­щает на себя внимание наличие очагов фиброза, отложение гемосидерина, увеличение содержания макрофагов.

Клиническая картина. Заболевание характеризуется длительным торпидным течением. Нередко увеличение селе­зенки предшествует появлению каких-либо жалоб. Первона­чальные клинические проявления могут быть обусловлены развивающейся анемией, частыми интеркуррентными заболе­ваниями, у некоторых больных — появлением болей в костях. Из данных объективного исследования, как уже упоминалось, является наличие увеличенной селезенки. Селезенка плот­ная, при пальпации безболезненна. В большинстве случаев пре­обладает многолетнее медленное прогрессирование заболева­ния. При исследовании периферической крови уже на раннем этапе выявляется изменение количества лейкоцитов и лейко­цитарной формулы. Количество лейкоцитов, как правило, сни­жено. Но может быть и их незначительное повышение. Лейко­цитарная формула характеризуется сдвигом влево: увеличива­ется содержание палочкоядерных нейтрофилов. появляются метамиелоциты и миелоциты. Количество тромбоцитов может быть нормальным или же повышенным.

Диагностика миелофиброза и остеомиелосклероза основы­вается на характерных клинических признаках: увеличение селезенки и печени, наличия в периферической крови незре­лых форм гранулоцитов и гипертромбоцитоза. При возникнове­нии сомнения в характере патологического процесса оконча­тельное решение вопроса вытекает из результатов пункционной биопсии селезенки, печени и трепанобиопсии. В пунктатах печени и селезенки выявляются гранулоцитарные, эритроидные и мегакариоцитарные элементы на различных стадиях развития. Лимфоидная ткань селезенки замещается миелоидной в сочетании с гиперплазией фиброзной ткани. Трепанобиопсия является одним из основных методов исследования в ди­агностике этого вида лейкоза. Решающее значение имеет вы­явление в биоптате миелофиброза и остеомиелосклероза, а так­же мегакариоцитоза. В большинстве случаев течение заболевания медленное, прогрессирующее.

С течением времени нарастает слабость, значительно уве­личивается селезенка, развивается похудание, нарастает ма­локровие. Нередким осложнением является инфаркт селезен­ки, частые интеркурректные заболевания.

Лечение. В течение длительного времени у таких больных может сохраняться удовлетворительное самочувствие. Они должны находиться под постоянным наблюдением гематолога. Ос­нованием для назначения медикаментозной терапии являются развитие малокровия, увеличение числа лейкоцитов, заметное усиление сдвига в лейкоцитарной формуле влево.

При тенденции к росту количества лейкоцитов или усиле­ния сдвига в лейкоцитарной формуле влево необходимо ис­пользовать небольшие дозы миелосана, суточная доза которого может составлять 2 или 4 мг. Продолжительность применения и доза препарата определяются реакцией лейкоцитов на при­менение цитостатика. Небольшие их дозы могут сочетаться с применением преднизолона.

Особого внимания заслуживает резко увеличенная селе­зенка. Методом выбора является лучевая терапия на область селезенки. При выраженной гемолитической анемии, не под­дающийся лечению стероидами, тромбоцитопении ниже 100*10⁹ /л, рецидивирующих инфарктах селезенки показана спленэктомия.

Спленэктомия противопоказана в терминальной стадии за­болевания, при резко увеличенной печени, тромбоцитозе, форме заболевания с сублейкемическим количеством лейкоцитов.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) характеризуется опу­холевым разрастанием лимфоидной ткани. Болезнь проявляет­ся лимфоидной метаплазией костного мозга, увеличением лим­фатических узлов, селезенки и печени.

Кариологические исследования подтверждают клональность процесса. Типичной находкой является трисомия 12-й пары хромосом. По мере прогреесирования заболевания могут появляться субклоны лимфоидных элементов. По своей морфо­логической структуре лимфоциты неоднородны. Одни имеют узкий ободок протоплазмы, другие широкий, по-разному выра­жена интенсивность ее окраски.

Основная масса лимфоцитов при ХЛЛ принадлежит В-лимфоцитам. Большинство лейкемических В-лимфоцитов содер­жит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, что свидетельствует о том, что они представляют собою одну из ранних стадий дифференцировки В-лимфоцитов.

Описаны формы лимфолейкоза, представленные Т-лимфо­цитами. ХЛЛ характеризуется также нарушением равновесия между продукцией и исчезновением лимфоцитов. Продолжи­тельность жизни лимфоцитов увеличивается примерно в 5 раз по сравнению с нормой, а продукция их возрастает в 10 раз.

Клиническая картина. В течении как ХЛЛ, так и хрони­ческого миелолейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, или компенсированную, стадию выраженных клинических про­явлений и терминальную стадию.

Начальная стадия не имеет патогномоничных клиниче­ских признаков. Самочувствие может оставаться длительное время удовлетворительным. Жалобы носят астенический ха­рактер. У некоторых больных могут увеличиваться в размерах лимфатические узлы. Основные изменения выявляются при ис­следовании крови. Показатели гемоглобина, количество эрит­роцитов и тромбоцитов, как правило, не изменены. Количество лейкоцитов незначительноуведичено. Увеличивается количе­ство лимфоцитов до (40...50)810⁹ /л. Большинство клеток пред­ставлены зрелыми лимфоцитами. Характерно наличие в мазке периферической крови полуразрушенных ядер лимфоцитов — тени Гумпрехта. При исследовании костного мозга обращает на себя внимание также повышение количества лимфоцитов бо­лее 30%.

Прогрессирование заболевания проявляется снижением работоспособности, частыми интеркуррентными заболевания­ми. Увеличиваются лимфатические узлы. Они безболезненны, мягкоэластической консистенции, не спаяны ни между собою, ни с подлежащими тканями. Может быть увеличена селезенка. При исследовании крови выявляется малокровие, сниженное количество тромбоцитов. У большинства больных резко возра­стает количество лейкоцитов с абсолютным лимфоцитозом. Терминальная стадия проявляется ухудшением общего состо­яния, снижением массы тела, нарастанием малокровия, усиле­нием повышенной кровоточивости. Причиной развития анемии является не только угнетение эритропоэза вследствие основно­го заболевания, но и возможно развитие осложнения в виде аутоиммунной гемолитической анемии. В костном мозге — то­тальная лимфоидная метаплазия.

Причиной гибели больных ХЛЛ может быть интеркуррентная инфекция, выраженное малокровие, кровоизлияние в жизненно важные органы и интоксикация. Клинические формы ХЛЛ [Воробьев А.И., 1985): 1) медленнопрогрессирующая ("доброкачественная"), 2) быстропрогрессирующая, 3) опухолевая, 4) спленомегалическая, 5) костномозговая, 6) Т-клеточный ХЛЛ, 7) волосатоклеточный ХЛЛ.

Медленно прогрессирующая, или «доброкачественная», форма заболевания характеризуется длительным течением и медленным нарастанием как количества лейкоцитов, так и лимфоидной метаплазии. В течение нескольких лет сохраня­ется компенсированное состояние.

При прогрессирующем течении (классическом) нараста­ние клинических симптомов и изменения крови происходят относительно быстро и определяются не годами, а месяцами. При 'опухолевой» форме обращает на себя внимание значи­тельное увеличение лимфатических узлов при относительно небольшом повышении количества лейкоцитов. При селезеноч­ной форме резко увеличена селезенка при небольшом увеличении лимфатических узлов. Костномозговая форма протекает без увеличения лимфатических узлов и селезенки.

Т-клеточный ХЛЛ встречается в 5% случаев. Эта форма лей­коза отличается выраженной спленомегалией, непостоянным увеличением лимфатических узлов, нередким поражением ко­жи. Изменения крови проявляются различной степени выражен­ности лейкоцитозом, нейтропенией и анемией. При кариологическом исследовании выявлена трисомия 7-й пары хромосом, тог­да как транслокация 14-й хромосомы встречалась реже, чем при других формах лимфатических гемобластозов [Воробьев А.И., 1985]. Течение в большинстве случаев прогрессирующее. Волосатоклеточный лейкоз характеризуется спленомегалией, панцитопенией, наличием в периферической крови «воло­сатых клеток». Цитоплазма таких лимфоцитов может быть широ­кой, иметь фестончатый край, может иметь ростки, напоминаю­щие волоски или ворсинки. Ядро гомогенное с остатками ядры­шек. Течение его различное, могут годами не обнаруживаться признаки прогрессирования болезни. Нейтропения и тромбоцитопения отягощают течение этой формы лимфолейкоза.

Лечение больного ХЛЛ представляет собою сложную зада­чу. Сложность заключается не только в том, что речь идет о лечении опухолевого процесса, но и в том, что заболевание со­провождается резким снижением иммуногенеза. Эффектив­ность же применяемых цитостатиков далека от желаемой.

Основанием для начала цитостатической терапии ХЛЛ яв­ляется ухудшение общего состояния, нарастание количества лейкоцитов, увеличение лимфатических узлов, селезенки, раз­витие цитопении и различных осложнений.

Широкое применение при лечении этой формы лейкоза получили такие цитостатики, как хлорбутин (лейкеран) и циклофосфан, относящиеся к группе алкилирующих соединений. Они оказывают противоопухолевое действие, подавляя преиму­щественно лимфопоэз.

Хлорбутин применяется per os по 10—16 мг/сут за 2—3 при­ема. Показан преимущественно при формах заболевания без резкого увеличения лимфатических узлов. К нему чувстви­тельны 50—79% больных. Переносится удовлетворительно. Из побочных действий обращает на себя внимание появление у некоторых больных тошноты и рвоты. Противопоказан при тя­желых нарушениях функции печени и почек. При его приме­нении необходим контроль за показателями периферической крови.

Циклофосфан применяется при формах заболевания, резистентных к хлорбутину, при значительном увеличении лим­фатических узлов и селезенки. Вводится один раз в сутки по 200 мг внутривенно или же по 400 мг один раз в 2—3 дня. Пере­носимость препарата удовлетворительная. Побочные действия и противопоказания те же, что и у хлорбутина. Для щажения иммуногенеза следует избегать его длительного применения.

В лечении больных ХЛЛ используют и стероидные гормо­ны. При их применении уменьшаются проявления общей ин­токсикации, уменьшаются в размерах лимфатические узлы. Од­нако отношение к ним должно быть настороженное, так как они существенно снижают иммунную резистентность организма. В небольших дозах они используются совместно с антибиотиками и цитостатиками.

Используется также лучевая терапия и лейкаферез. Луче­вая терапия может быть эффективной при резком увеличении лимфатических узлов, особенно в брюшной полости, а также спленомегалии, лейкемической инфильтрации нервных стволов.

Лейкаферез производится при высоком уровне лейкоци­тов. При волосатоклеточном лейкозе эффективна спленэктомия в сочетании с небольшими дозами хлорбутина. При опухо­левых формах лимфолейкоза применяются цитостатики с более выраженным миелотоксическим действием, такие как винкристин, метотрексат, меркаптопурин и др. Схемы их применения носят эмпирический характер.

За последнее время в лечении ХЛЛ стали применяться интерфероны,

После окончания курсового лечения должна проводиться поддерживающая терапия. При этом чаще всего используется хлорбутин по 10—15 мг 1 или 2 раза в неделю. Поэтому больные этой формой лейкоза нуждаются в постоянном наблюдении ге­матолога и тщательном контроле за состоянием крови и эффек­тивностью лечения.