Фармакология Кафедральное пособие часть 2

ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Росздрава

ФАРМАКОЛОГИЯ

Часть II

Учебно-методическое пособие

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 06010565 - Стоматология

2011

2

УДК 615 (075.8)

ББК 52.81Я73

Авторский знак Ф247

Настоящее учебное пособие содержит основополагающую информацию о разделах частной фармакологии для облегчения усвоения материала учебника и лекций по данной теме студентами 3-го курса стоматологического факультета. В пособие включены также контрольные вопросы, списки препаратов к теме с использованием современной номенклатуры лекарственных средств и указанием форм их выпуска,

тестовые задания по каждой теме с эталонами ответов.

Предназначено для студентов стоматологического факультета высших медицинских учебных

наук, ассистент К.А.Луцевич, ассистент Д.Е. Новиков, ассистент А.В. Преображенский, ассистент И.А.

Луцет, ассистент А.Ю. Павлов.

Рецензенты:

заведующий кафедрой фармакологии

ГОУ ВПО Волгоградский ГМУ Росздрава,

профессор кафедры клинической фармакологии и

пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

3

Глава 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

1.1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

АНАЛЕПТИКИ.

Аналептики - группа лекарственных средств, возбуждающих, в первую очередь, жизненно важные центры продолговатого мозга - сосудодвигательный и дыхательный. В терапевтических дозах аналептики используют при ослаблении сосудистого тонуса, при угнетении дыхания, при инфекционных заболеваниях, в постоперационном периоде.

Классификация:

1)Препараты, непосредственно активирующие дыхательный центр: бемегрид,

этимизол.

Применяют при острых отравлениях барбитуратами, для восстановления дыхания, при отравлении морфином, на выходе из наркоза (эфир, фторотан и др. ), для выведения больного из тяжелого гипоксического состояния.

2)Средства, рефлекторно стимулирующие центр дыхания: цититон, лобелин. Возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные

импульсы поступают в продолговатый мозг, повышая тем самым активность нейронов дыхательного центра. Эти средства действуют кратковременно, в течение нескольких минут. Используют по единственному показанию - при отравлении угарным газом.

3) Средства смешанного типа действия, обладающие прямым и рефлекторным действием: кордиамин, камфара, углекислый газ. Центральный эффект (непосредственное возбуждение дыхательного центра) дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка (рефлекторный компонент). В медицинской практике используется карбоген: смесь газов - углекислого (5-7%) и кислорода (93-95%). Назначают в виде ингаляций, которые увеличивают объем дыхания в 5-8 раз. Используют при передозировке общих анестетиков, отравлениях угарным газом, при асфиксии новорожденных. Кордиамин назначают при сердечной недостаточности, при шоке, асфиксии, интоксикациях, обморочных состояниях.

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА.

Препараты этой группы подавляют кашель - защитный механизм удаления содержимого из бронхов. Применение противокашлевых препаратов целесообразно тогда, когда кашель неэффективен (непродуктивен) (хронический бронхит, эмфизема, муковисцидоз, рефлекторный кашель).

Классификация:

1.Средства центрального типа действия: кодеин.

2.Средства периферического типа действия: либексин, тусупрекс, глауцина гидрохлорид.

КОДЕИН - алкалоид опия, производное фенантрена. Оказывает выраженный противокашлевой эффект, слабое анальгетическое действие, вызывает лекарственную

4

зависимость. Кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: таблетки «Кодтерпин», «Коделак», «Солпадеин».

ЛИБЕКСИН, ТУСУПРЕКС - обладает легким анестезирующим влиянием на слизистую верхних дыхательных путей и легким бронхолитическим эффектом. По противокашлевому действию уступают кодеину, но не вызывают развития лекарственной зависимости. Эффективны при трахеите, бронхите, гриппе, плеврите, пневмонии, бронхиальной астме, эмфиземе легких.

ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА.

Классификация.

1. Средства, стимулирующие отхаркивание:

а) рефлекторного действия (препараты термопсиса, алтея, солодки, чабреца, аниса, ипекакуаны, мать-и-мачехи, терпингидрат, натрия бензоат, различные эфирные масла);

б) прямого резорбтивного действия (иодид натрия и калия, хлорид аммония, натрия гидрокарбонат и др. ).

2. Муколитические средства:

а) неферментные ( ацетилцистеин , «АЦЦ», метилцистеин, бромгексин);

б) ферментные (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза).

Отхаркивающие средства прямого действия после приема внутрь всасываются, попадают в кровь и доставляются к бронхам, где выделяются слизистой оболочкой, стимулируют секрецию бронхиальных желез, попадая в мокроту, разжижают и облегчают ее отделение. Усиливают перистальтику бронхов. Препараты хлорида аммония, гидрокарбоната натрия подщелачивают содержимое бронхов, что способствует разжижению и лучшему отхождению мокроты. Содержащиеся в растительных препаратах рефлекторного действия алкалоиды при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом рефлекторно (по блуждающему нерву) усиливается секреция бронхиальных желез. Повышается перистальтика бронхов, повышается активность мерцательного эпителия (происходит стимуляция мукоцилиарного транспорта). Мокрота становится более обильной, жидкой, с меньшим содержанием белка, ее отделение с кашлем облегчается.

Ферментные муколитические средства, препараты протеолитических ферментов, нарушают пептидные связи в молекуле белков мокроты (кристаллические ТРИПСИН и ХИМОТРИПСИН), вызывают деполимеризацию нуклеиновых кислот (дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза), снижая вязкость мокроты.

БРОМГЕКСИН - неферментное муколитическое средство приводит к деполимеризации и разжижению мукопротеинов и мукополисахаридных волокон мокроты. Также выражено отхаркивающее действие препарата. Бромгексин повышает синтез сурфактанта, обладает слабым противокашлевым эффектом.

Другие препараты этой группы разжижают мокроту, разрывая дисульфидные связи мукополисахаридов, уменьшая тем самым вязкость мокроты, способствуют лучшему ее отхождению. К этой группе относят АЦЕТИЛ- и МЕТИЛЦИСТЕИН (при приеме ацетилцистеина может усилиться бронхоспазм).

5

Отхаркивающие средства используют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и в комплексной терапии (совместно с антибиотиками, бронхолитиками и др.) больных с пневмонией, туберкулезом легких, бронхоэктатической болезнью, бронхиальной астмой (при повышении вязкости мокроты, присоединении гнойной инфекции).

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ.

1. Средства бронхолитического действия:

а) нейротропные;

б) миотропные.

2. Противоаллергические средства.

Одним из компонентов комплексного лечения бронхиальной астмы являются бронхолитики - средства, расширяющие бронхи, так как основным компонентом бронхиальной астмы является бронхообструктивный синдром (БОС). Под БОС понимают состояние, сопровождающееся периодически возникающими приступами экспираторной одышки вследствие бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и секреции бронхиальных желез. Бронхолитики используют для купирования и профилактики бронхоспазмов.

НЕЙРОТРОПНЫЕ БРОНХОЛИТИКИ. Адреномиметики.

1)Неселективные альфа-, бета-адреномиметики: адреналин, эфедрин.

2)Неселективные бета 1,2 – адреномиметики: изадрин, орциприналин(астмопен).

3)Селективные бета 2 – адреномиметики – сальбутамол, фенотерол.

Лечебное действие адреномиметиков связано с их действием на аденилатциклазу, под влиянием которой в клетке образуется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление кальция в клетку. Увеличение внутриклеточного цАМФ и снижение внутриклеточного кальция влечет за собой расслабление гладкомышечных волокон бронхов, а также торможение освобождения гистамина, серотонина, лейкотриенов и других БАВ из тучных клеток и базофилов. Для профилактики бронхоспазмов (ночных приступов бронхиальной астмы) выпускаются препараты бета-адреномиметиков пролонгированного действия.

НЕЙРОТРОПНЫЕ БРОНХОЛИТИКИ. Холиноблокаторы.

Бронхолитическими свойствами обладают также средства, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов - М-холиноблокаторы (атропиноподобные препараты). Наиболее часто из препаратов этой группы используют атропин, атровент, метацин, платифилин. В данном случае бронхолитический эффект связан с со снижением содержания цГМФ.

БРОНХОЛИТИКИ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Бронхолитический эффект может быть достигнут с помощью препаратов миотропного действия. Из числа миотропных спазмолитиков используют папаверин, ношпу, но более часто с целью снятия спазма бронхов используют эуфиллин. Последний является в настоящее время основным миотропным срдством при бронхиальной астме. Он

6

представляет собой производное теофиллина. Помимо выраженного бронхолитического эффекта, также снижает давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках, головном мозге Отмечается умеренный диуретический эффект. Применяется в таблетках внутрь для хронического лечения бронхиальной астмы. Внутримышечное введение препарата болезненно. Внутривенный путь введения используется при бронхоспазме, астматическом статусе. В этом случае возможны головокружение, сердцебиение, снижение ртериального давления.

ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

При лечении больных бронхиальной астмой, помимо истинных бронхолитиков, широко используют противоаллергические средства. К ним относятся глюкокортикоидные гормоны, которые, стабилизируют мембрану тучных клеток и их гранул, оказывают бронхолитический эффект и противовоспалительный эффект. С этой целью используют преднизолон, метилпреднизалон, беклометазон (этот препарат характеризуется незначительным системным эффектом).

Комолин-натрий (Интал), кетотифен – синтетические препараты, действие которых заключается в том, что они снижают вхождение ионов кальция внутрь тучных клеток,

Побочные эффекты: раздражение слизистой носа, горла, сухость во рту, кашель.

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОСТРОМ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ.

Отек легких может развиваться при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, при поражении химическими веществами легких, при ряде инфекционных заболеваний, заболеваниях печени, почек, при отеке мозга. Терапия больных с отеком легких должна проводиться с учетом нозологической формы основного заболевания. Принципы патогенетической фармакотерапии отека легких едины.

I. При высоком АД (при гипертонической болезни) используются:

1.Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний) ;

2.Альфа-адреноблокаторы ( фентоламин);

3.Сосудорасширяющие средства миотропного типа действия (эуфиллин, нитропруссид натрия).

II. При нормотензии рекомендуются : диуретики (фуросемид, маннит).

III. При отеке легких с левожелудочковой недостаточностью: сердечные гликозиды, наркотические аналгетики.

IV. При отеке альвеол и образовании в них пены используют пеногасители – спирт этиловый, пары которого вместе с кислородом вдыхают через носовой катетер или через маску.

V. При отеке легких любого генеза используют глюкокортикоиды .Внутривенно - преднизолон и его аналоги.

7

1.2.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ

В организме человека тромбообразующая и тромболитическая системы находятся в состоянии динамического равновесия. При нарушении равновесия могут возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. В подобных ситуациях назначают лекарственные средства, которые по фармакологическому действию можно разделить следующим образом:

Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1.Агреганты

2.Коагулянты

А) прямого действия Б) непрямого действия

3.Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза)

Средства для лечения и профилактики тромбозов

1.Антиагреганты

2.Антикоагулянты

3.Фибринолитические (тромболитические) средства

Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

Агреганты. Это лекарственные вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов. В практической медицине применяют препараты кальция и этамзилат. Кальций непосредственно участвует в агрегации тромбоцитов. Применяют его в виде хлорида кальция или глюконата кальция при кровотечениях, связанных с пониженным содержанием кальция в плазме (хлорид кальция – строго в/в!). Этамзилат активирует образование тромбопластина. Применяют при капиллярных кровотечениях и ангиопатиях.

Коагулянты. Это лекарственные вещества, увеличивающие свертывание крови. Понижение свертывания крови наблюдается при уменьшении числа тромбоцитов, при заболеваниях печени, при врожденной неполноценности свертывающей системы крови (гемофилия), при передозировке антикоагулянтов. В таких случаях наблюдаются кровоизлияния в слизистые оболочки и кожу. Появляется кровь в моче, а травмы и хирургические операции сопровождаются длительными кровотечениями.

К коагулянтам прямого действия относятся тромбин и фибриноген.

Тромбин – протеолитический фермент, участвующий в образовании фибринного тромба. Применяется только местно для остановки кровотечений из паренхиматозных органов и мелких капилляров.

Фибриноген – препарат местного и системного действия; в организме превращается в фибрин. Эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови. Используется при кровотечениях во время операций. при шоках, при гемофилии, в акушерской практике.

К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетические аналоги.

Витамин К необходим для образования в печени факторов свертывания крови. С лечебной целью применяют фитоменадион – растворимый в жирах природный витамин К1; менадиола натрия фосфат и викасол – синтетические аналоги витамина К.

Назначают при кровотечениях, вызванных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия, при гипопротромбинемии (вследствие цирроза, гепатита, колитов), при назначении антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору.

Антифибринолитические средства. К ним относятся кислота аминокапроновая, амбен, кислота транексамовая, контрикал, трасилол (апротинин).

8

Кислота аминокапроновая тормозит образование фибринолизина, влияя на активаторы этого процесса, а также непосредственно ингибируя фибринолизин. Подобными эффектами обладают амбен и кислота транексамовая.

Контрикал и трасилол непосредственно ингибируют фибринолизин и другие протеолитические ферменты.

Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных передозировокой фибринолитических средств, при маточных кровотечениях, при травмах и хирургических операциях.

Кроме того, в качестве кровоостанавливающих средств используют препараты различных лекарственных растений – лагохилуса, крапивы, тысячелистника, арники.

Средства для лечения и профилактики тромбозов

Антиагреганты. Это лекарственные вещества, уменьшающие агрегацию тромбоцитов. Применение антиагрегантов является в настоящее время ведущим звеном профилактики тромбообразования. Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой «тромбоксан-простациклин». Тромбоксан А2 синтезируется в тромбоцитах и оказывает стимулирующее действие на их агрегацию и вызывает сужение сосудов. Простациклин синтезируется в основном эндотелием сосудов, препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов.

Кислота ацетилсалициловая в малых дозах (75-125 мг/сут) ингибирует синтез тромбоксана за счет подавления циклооксигеназы (ЦОГ) тромбоцитов, которая более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки.

Тиклопидин ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ.

Клопидогрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя связывание АДФ с рецепторами тромбоцитарных мембран.

Дипиридамол угнетает фосфодиэстеразу и увеличивает содержание ц-АМФ в тромбоцитах, за счет чего оказывает антиагрегантное действие. Кроме того, потенцирует действие аденозина и простациклина, которые обладают антиагрегантными свойствами.

Данные лекарственные средства применяют с лечебной и профилактической целями при различных формах ИБС, ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца.

Антикоагулянты. Препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания крови, эффективны in vitro и in vivo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений. Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.

К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарин, низкомолекулярные гепарины (надропарин-кальций, эноксапарин-натрий и др.), натрия гидроцитрат.

Гепарин – физиологический антикоагулянт, влияющий на все этапы свертывания крови, действует в комплексе с антитромбином III и неэффективен при его отсутствии. В больших дозах нарушает агрегацию тромбоцитов. Гепарин также снижает содержание липопротеидов в сыворотке крови, обладает иммуносупрессивными свойствами. Применяют местно и парентерально. При в/в введении эффект развивается немедленно и продолжается в до 6 часов. Применяют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит), в комплексном лечении атеросклероза. Основное осложнение при применении гепарина –

9

кровотечения, для предупреждения которых необходимо постоянно контролировать АЧТВ или время свертывания крови. При передозировке используют специфический антагонист гепарина – протамина сульфат.

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени влияют на активность тромбина, поэтому реже вызывают кровотечения.

Натрия гидроцитрат нарушает образование тромбина, т.к. связывает Са2+. Используется в качестве стабилизатора при консервации крови.

Кантикоагулянтам непрямого действия относятся: производные 4-оксикумарина (неодикумарин, синкумар, варфарин) и производные индандиона (фенилин). Препараты назначают внутрь. Они обладают длительным латентным периодом, поэтому применяются для длительного лечения и профилактики тромботических осложнений. Все препараты кумулируют. Наиболее частое осложнение при их использовании – кровотечения, для предотвращения которых необходим контроль за МНО (международным нормализованным отношением). Помощь при передозировке – отмена антикоагулянта и назначение препаратов витамина К.

Фибринолитические средства. Это лекарственные средства, способствующие лизису фибринных тромбов. Данные препараты либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин. Выделяют фибринолитики прямого действия и непрямого действия.

Кфибринолитикам прямого действия относятся фибринолизин и профибринолизин. Эти препараты влияют на расщепление фибрина, способствуют расплавлению тромбов и восстановлению нормального кровотока. Профибринолизин способен проникать внутрь тромба, фибринолизин действует на его поверхности.

Кфибринолитикам непрямого действия относятся плазменные (стрептокиназа и урокиназа) и тканевые (альтеплаза) активаторы плазминогена. Эти препараты влияют на активаторы фибринолиза. Способны проникать внутрь тромба. Особенно хороший эффект достигается при раннем примененении препаратов (в первые 12 часов после тромбообразования). Основной побочный эффект – кровотечения, для предупреждения которых необходим контроль за фибринолитической активностью крови, за содержанием фибриногена и профибринолизина. При введении стрептокиназы возможны аллергические реакции. Тканевой активатор плазминогена обладает высокой избирательностью в отношении плазминогена, связанного с фибрином. По тромболитической эффективности превосходит плазменные активаторы. Редко вызывает кровотечения и лишен антигенных свойств.

Контрольные вопросы

1.Почему именно малые, а не большие дозы кислоты ацетилсалициловой расширяют сосуды и снижают активность тромбоцитов?

Кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует ЦОГ, т.е. навсегда лишает этот фермент активности. Тромбоциты же – неполноценные клетки: будучи фрагментами мегакариоцитов, они лишены способности синтезировать новые ферменты. Как в низких, так и высоких дозах кислота ацетилсалициловая инактивирует тромбоцитарную и эндотелиальную ЦОГ. Эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы фермента. Поэтому продукция простациклинов ингибируется лишь временно, тогда как образование тромбоксанов в тромбоцитах оказывается заблокированным необратимо. Для возобновления их синтеза необходимо появление новых тромбоцитов. В результате расширяются сосуды и уменьшается агрегация тромбоцитов. При высокой концентрации кислоты ацетилсалициловой в крови ингибируется и тромбоцитарная и эндотелиальная продукция простаноидов, поскольку

10