Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ru) / Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ucoz.ru).doc
Скачиваний:
55
Добавлен:
27.02.2016
Размер:
5.91 Mб
Скачать

9.2.2. Симпатолитики

Симпатолитики —резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) — тор­мозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергичес-ких волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устра­няется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, арте­риальное давление снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобла­дать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секре­ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными оконча­ниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постси-наптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное дей­ствие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эф­фекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин -алкалоид раувольфии (Rauwolfla serpentina Benth.) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийс­кой медицине. По химической структуре резерпин является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в ве­зикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренерги-ческих волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратно­му захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окон­чаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влия­нием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на серд­це и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сер­дечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный.

Резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содер­жание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уров­ня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используется. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают

внутрь 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижает­ся постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1—2 недели. Для ку­пирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической бо­лезни применяют растворимую форму резерпина (рауседил). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно.

В сочетании (в фиксированных комбинациях) с другими антигипертензивны-ми веществами резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан, Бринердин, Кристепин, Трирезид К (см. гл. 21 «Ги­потензивные средства»).

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасим­патической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обостре­ние язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа). При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко - экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо­низм). Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс кате-холаминов и серотонина в тканях мозга.

Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.

  • Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального зах­вата - в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпа­тических волокон.

  • В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО.

• В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окон­ чаний.

В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадренали­на. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина разви­вается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно — после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.

В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при при­менении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает вли­яния на ЦНС (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Из-за выра­женных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.

Взаимодействие средств, блокирующих адренергические синапсы, с другими лекар­ственными средствами

Средства, блоки­рующие адренер­гические синапсы

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Результат взаимодействия

Фентоламин

Гуанетидин

Усиление ортостатической гипотензии

Окончание таблицы

1

2

3

Празозин

Другие гипотензивные средства Диуретики

Усиление гипотензивного эффекта, повышение вероятности ортостатической гипотензии

Нестероидные противовоспа­лительные средства

Уменьшение гипотензивного эф­фекта празозина

Пропранолол

Гипогликемические средства

Усиление и пролонгирование про­пранолол ом гипогликемии; пропра­нолол устраняет и таким образом маскирует симптомы гипогликемии (повышение ЧСС и артериального давления)

Средства для ингаляционного наркоза

Увеличение риска развития кардио-депресивного и гипотензивного эф­фектов

Нестероидные противовоспа­лительные средства

Уменьшение гипотензивного эф­фекта пропранолола

Лидокаин

Уменьшение скорости элиминации лидокаина

Атенолол

См. Пропранолол

Лабеталол

Другие гипотензивные средства

Усиление гипотензивного эффекта

Галогенсодержащие средства для наркоза

Возможно развитие чрезмерной ги­потензии и значительное уменьше­ние сердечного выброса

Резерпин

Ингибиторы МАО

Повышение АД, опасность разви­тия гипертензивного криза

Средства, угнетающие ЦНС (снотворные, средства для нар­коза и др.)

Усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС

М -холиноблокаторы

Снижение антисекреторной актив­ности М-холиноблокаторов

Бромокриптин

Снижение влияния бромокриптина на секрецию пролактина

Основные препараты

Международное непатентован­ное название

Патентованные

(торговые)

названия

Формы выпуска

Информация для пациента

Фентоламин (Phentolaminum)

Регитин

Таблетки по 0,025 г

Внутрь препарат принимают за 30-40 мин до еды. Пропущенную дозу следует принять как можно раньше; не рекомендуется при­нимать препарат, если до приема следующей дозы осталось мало времени

Окончание таблицы

1

2

3

4

Празозин (Prazosinum)

Адверзутен Пратсиол

Таблетки по 0,001 и 0,005 г

Таблетки празозина принимают независимо от приема пищи. Пропущенная доза — см. фенто-ламин

Пропранолол (Propranololum)

Анаприлин

Индерал

Обзидан

Таблетки по 0,01; 0,04 и 0,08 г; ампулы по 1 мл 0,25% раствора

Препарат принимают внутрь пос­ле еды, смешивая с жидкостью (вода, соки), нетвердой пищей (яблочное пюре, пудинг). Отме­на препарата производится по­степенно. Пропущенную дозу пре­парата необходимо принять как можно скорее; не рекомендуется принимать пропущенную дозу, если до приема следующей дозы осталось менее 4 ч

Атенолол (Atenololum)

Тенормин

Таблетки по 0,05 и 0,1 г

Принимают внутрь за 30-40 мин до еды. Отмена препарата произ­водится постепенно. Пропущен­ная доза: см. пропранолол

Тимолол (Timololum)

Арутимол, Оптимол

Глазные капли 0,25% и 0,5% раствора

При длительном применении возможно ослабление эффекта. После инстилляции раствора ти-молола в конъюнктивальный ме­шок, следует пережать слезный канал для предупреждения вса­сывания вещества в кровь

Лабеталол (Labetalolum)

Трандат

Таблетки по 0,1 и 0,2 г Ампулы по 5 мл 1% раствора

Таблетки принимают после еды, смешивая с жидкостью (вода, со­ки), нетвердой пищей (яблочное пюре, пудинг). Препарат отменя­ют постепенно. Пропущенная до­за: см. пропранолол

Резерпин (Reserpinum)

Рауседил Серпин

Таблетки по 0,0001 и 0,00025 г; ампулы по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора

Таблетки принимают после еды или за 30—40 мин до еды, за­пивая молоком для уменьшения раздражающего действия на сли­зистую оболочку желудка. Необ­ходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, так как при приеме резерпина могут возникать сонливость и го­ловокружение. Пропущенная до­за: см. пропранолол

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Лекарственные средства, действующие на ЦНС, были известны с древних вре­мен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневеко­вой Европе приписывались магические свойства; алкоголь использовался для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем, арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большин­ство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в XX веке были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом разви­тие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.

В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специаль­ных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками дру­гих нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из пресинап-тических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы дей­ствуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мем­бране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на ре­цепторы, расположенные на пресинаптической мембране, таким образом регу­лируется выделение нейромедиатора в синаптическую щель.

К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче в ЦНС, относятся моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.

Моноамины

К моноаминам относятся катехоламины (дофамин, норадреналин) и серотонин.

Дофамин

Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в чер­ном веществе, неостриатуме, лимбической системе, гипоталамусе. Патологичес­кие изменения дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. В настоящее время выделе­но несколько подтипов дофаминовых рецепторов, которые объединены в 2 клас­са: D, (подтипы D, и D5) и D2 (подтипы D2, D3h D4). Между этими классами ре­цепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что дофаминовые рецепторы класса D, связаны с 0,-белками (активируют аденилатциклазу, в результате в клетках повышается уровень цАМФ), а рецепто­ры класса D2 — с G.-белками (ингибируют аденилатциклазу и снижают уровень цАМФ, а также активируют калиевые каналы).

Норадреналин

Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубом пят­не (locus coeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны нейронов проецируют­ся в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС имеются как а-, так и р-ад-ренорецепторы.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ)

Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контроли-

руя многие функции ЦНС - участвуют в регуляции аппетита, цикла сон — бодр­ствование, активности нейронов антиноцицептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Выделяют значительное число подтипов серотониновых рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ F, 5-НТ си т.д. При стиму­ляции различных подтипов серотониновых рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ 5-НТш), так и эффекты возбуждения (5-НТ 5-НТ2 5-НТ3и 5-НТ4). Среди этих рецепторов только 5-НТ3-рецепторы являются ионотропными (непос­редственно связаны с ионными каналами), остальные подтипы серотониновых рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.

Ацетилхолин

Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей ЦНС. Хо-линергическая передача имеет важное функциональное значение в неостриатуме и коре головного мозга. Посредством холинергической передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в про­цессах обучения, запоминания. Н-холинорецепторы, сходные с Н-холинорецеп-торами вегетативных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге, а М-холинорецепторы находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).

Аминокислоты

Тормозные аминокислоты

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) относится к монокарбоно-вым аминокислотам; является основным тормозным медиатором в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют 2 основных подтипа: ГАМКА- и ГАМКв-рецепторы. ГАМКА-рецептор связан с мембранным каналом для С1~, который открывается при возбуждении рецептора под действием ГАМК. Ионы хлора поступают через канал внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект. В настоящее время имеются данные о гетерогенности ГАМКА-рецепто-ров, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа.

ГАМКв-рецепторы связаны с G-белками, стимулирующими аденилатциклазу, и посредством этого механизма регулируют биохимические процессы в клетке и воздействуют на ионные каналы. При стимуляции ГАМКВ-рецепторов в клетке повышается уровень цАМФ и уменьшается проникновение в клетку ионов Са2+, что приводит к развитию тормозных эффектов.

Глицин, как и ГАМК, является монокарбоновой аминокислотой и, воздей­ствуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов, ионы С1~ поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны). Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе спинного мозга.

Возбуждающие аминокислоты

L-Глутамат относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга. Обладает выраженным активирующим действием на нейроны, является возбуждающим медиатором в ЦНС. Глутамат-ные рецепторы подразделяются на «метаботропные», связанные с G-белками, и «ионотропные», непосредственно связанные с ионными каналами. Ионотропные глутаматные рецепторы связаны с натриевыми каналами, которые открываются

при стимуляции рецепторов - в результате ионы Na+ поступают в клетку, что вы­зывает деполяризацию мембраны и возбуждающий эффект. Связанные с канала­ми рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяются на АМРА-рецепторы (чувствительны к амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпро-пионовой кислоте), каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделенной из морских водорослей) и NMDA-рецепторы (чувствительны к N-метил-Б-аспартату). Стимуляция АМРА- и каинатных рецепторов вызывает бы­струю деполяризацию в большинстве глутаматергических синапсов в головном и спинном мозге. NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу, однако они в большей степени определяют пластичность синаптической переда­чи, что имеет важное значение для процессов обучения и памяти. Эксперимен­тально было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенера­цию нейронов головного мозга при ишемии. Другая эндогенная возбуждающая аминокислота - L-аспартат действует аналогично глутамату.

Пептиды

Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно недав­но, поэтому уверенно говорить о пептидергической передаче можно лишь в от­ношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндорфины являются аго-нистами опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге. Многие физиологически актив­ные пептиды (холецистокинин, пептид дельта-сна, VIP, нейропептид Y) имеют места связывания в ЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана. Предполагается, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.

Известны и другие вещества, которые наряду с нейромедиаторной функцией (передачей возбуждения в синапсах) оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. выполняют роль нейромодуляторов. К таким веще­ствам могут быть отнесены аденозин, АТФ, оксид азота, гистамин. В регуляции ряда функций ЦНС принимают участие простагландины.

Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти возмож­ные «мишени» действия для лекарственных веществ.

Большинство лекарственных веществ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую передачу в головном или спинном мозге. Вещества могут действо­вать на различных этапах синаптической передачи как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне. Лекарственные вещества могут воздействовать на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синаптическую щель (ам­фетамин). Эффекты многих лекарственных веществ связаны со стимуляцией со­ответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензодиазепины) или с бло­кадой рецепторов (антипсихотические средства). Используются вещества. которые ингибируют обратный нейрональный захват медиатора (трицикличёс-кие антидепрессанты), нарушают процесс депонирования медиатора в везикула? (резерпин) и процесс метаболической инактивации медиатора в цитоплазме не­рвной клетки (ингибиторы МАО).

Кроме того, некоторые лекарственные вещества оказывают влияние на ЦНС, непосредственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептические средства из группы блокаторов натриевых, кальциевых каналов) или фермента­ми (парацетамол - ингибитор циклооксигеназы).

Известны вещества, которые оказывают нормализующее действие на энерге­тический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).

Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, подразделяются на следую­щие группы:

  • средства для наркоза;

  • снотворные средства;

  • противоэпилептические средства;

  • противопаркинсонические средства;

  • болеутоляющие средства (анальгетики);

  • аналептики;

  • психотропные средства: нейролептики, антидепрессанты, соли лития, анк-сиолитики, седативные средства, психостимуляторы, ноотропные средства.

Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.

Противоэпилептические и противопаркинсонические средства, анальгети­ки, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательные угне­тающие эффекты на определенные структуры и функции ЦНС.

Аналептики стимулируют жизненно важные центры - дыхательный и сосу-додвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную деятельность.