Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ru) / Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ucoz.ru).doc
Скачиваний:
55
Добавлен:
27.02.2016
Размер:
5.91 Mб
Скачать

Глава 42. Противоопухолевые средства

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это лекарствен­ные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменыые-

ния вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологичес­ких заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифици­руют следующим образом:

  1. Цитотоксические средства.

  2. Гормональные и антигормональные средства.

  3. Цитокины.

  4. Ферменты.

  5. Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразова­ний составляют цитотоксические и цитостатжеские средства. Механизм цитос-татического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подоб­ный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не толь­ко злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тка­ней, что создает основу для развития осложнений.

42.1. Цитотоксические средства

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно под­разделить на:

  1. Алкилирующие соединения.

  2. Антиметаболиты.

  3. Противоопухолевые антибиотики.

  4. Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способнос­тью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероцикли­ческими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в поло­жении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все ал­килирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреж­дать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выра­женным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкили­рующих веществ:

1. Производные хлорэтиламина

Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил (Лейкеран).

  1. Производные этиленимина Тиофосфамид.

  2. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан (Миелосан).

4. Производные нитрозомочевины

Кармустин, ломустин.

5. Металлоорганические соединения

Цисплатин, карбоплатин.

6. Производные триазена и гидразина

Прокарбазин, дакарбазин.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой груп­пы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди ал­килирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффек­тивные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкили-рующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (про­изводные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через ге-матоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении пер­вичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах хи­миотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток-сичными препаратами.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизменен­ные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкурен­цию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, пред­ставлены тремя группами:

  1. Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат.

  2. Антагонисты пуринов Меркаптопурин.

  3. Антагонисты пиримидинов

Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приво­дит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклео-тиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури-диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образова­ния тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фто­рурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толсто­го кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у пре­паратов предыдущей группы.

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики -продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

  1. Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин.

  2. Антибиотики-антрациклины

Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин).

3. Антибиотики-флеомицины Блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют ток­сические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточ­ные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая обра­зование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифич-ными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллерги­ческие реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики раститель­ного происхождения, которые классифицируют по источникам получения.

  1. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Винбластин, винкристин, винорельбин.

  2. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин.