Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ru) / Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ucoz.ru).doc
Скачиваний:
55
Добавлен:
27.02.2016
Размер:
5.91 Mб
Скачать

Глава 38. Противогрибковые средства

Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).

Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому применению

Системные микозы

Дерматомикозы

Кандидамикозы

Амфотерицин В

Гризеофульвин

Нистатин

Миконазол

Тербинафин

Леворин

Кетоконазол

Клотримазол

Амфотерицин В

Флуконазол

Миконазол

Флуконазол

Итраконазол

Эконазол

Клотримазол

Кетоконазол

Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых по­ражаются внутренние органы и центральная нервная система. К таким микозам относят кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.

Ко второй группе относятся поверхностные микозы (дерматомикозы) -грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерма-томикозам относятся трихофития, микроспория, эпидермофития и др.

Третью группу составляют кандидамикозы. Возбудителем кандидамикозов обычно является Candida albicans. Чаще всего он поражает слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов. В редких случаях при вы­раженном иммунодефиците может возникнуть грибковая септицемия.

Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетичес­кие средства.

Классификация противогрибковых средств по происхождению и химической структуре

1. Антибиотики

  • Полиеновые антибиотики: Амфотерицин В, нистатин, леворин

  • Гризеофульвин.

2. Синтетические средства

  • Производные имидазола: кетоконазол (Низорал), клотримазол (Канестен), миконазол, эконазол (Певарил)

  • Производные триазола: флуконазол (Дифлюкан), итраконазол (Орунгал)

  • Производные N-метилнафталина: тербинафин (Ламизил)

  • Производные ундециленовой кислоты: ундецин, цинкундан, микосептин

  • Бис-четвертичные аммониевые соли: деквалинил (Декамин).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики - вещества сложного химического строения, содер­жащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.

Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом — основным компо­нентом оболочки грибов, в результате чего в оболочке образуются гидрофильные

поры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества, что приводит к гибели клетки (фунгицидное действие).Поскольку в биомембра­нах макроорганизма эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики не обла­дают специфической токсичностью для человека.

Амфотерицин В- антибиотик, продуцируемый лучистыми грибами. Об­ладает широким спектром противогрибковой активности. Применяется по жиз­ненным показаниям при тяжелых формах системных микозов. Амфотерицин В не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его применяют паренте­рально. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками, t составляет 24-48 ч, но при си­стематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 4—6 ч.

Амфотерицин В очень токсичен и вызывает многочисленные нежелательные побочные эффекты: нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия), нейро-токсичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорад­ка, артериальная гипотония, аллергические реакции, диспептические расстрой­ства, местнораздражающее действие (флебиты). При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.

Нистатин и леворин наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Применяются внутрь. Препараты практически не всасыва­ются в желудочно-кишечном тракте и оказывают местное действие. Применяют­ся для лечения кандидомикозов слизистых оболочек рта, влагалища, кишечника. С профилактической целью препараты назначаются для предупреждения разви­тия кандидоза при длительном применении антибиотиков широкого спектра дей­ствия. При приеме препаратов могут наблюдаться диспепсические расстройства и повышение температуры тела.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофуль­вин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Препарат нарушает процесс деления грибковых кле­ток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин хорошо всасыва­ется из желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме с жирной пищей, и накапливается в кератинсодержащих тканях (кожа, ногти, волосы). Препарат не убивает внедрившиеся в кератин грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующегося кератина. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин и поэтому устойчив к грибковой инвазии. Таким образом, выздо­ровление наступает при полной замене инфицированного кератина. Применяет­ся гризеофульвин при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.

При инфекциях кожи и волос лечение проводят в течение 2-6 нед, ногтей - 6-12 мес. При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты: диспеп-тические расстройства, нейротоксичность (головокружение, головная боль), на­рушение функций печени, аллергические реакции. Препарат нельзя назначать при тяжелых поражениях печени, беременности, системной красной волчанке.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербина-фина связан с нарушением образования эргостерина в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38.1).

Подавление синтеза эргостерина приводит к нарушению образования клеточ­ной мембраны и подавлению репликации грибов. Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах - преимущественно фунгистатическое действие, в больших — фунгицидное.

Производные имидазола и триазола являются противогрибковыми средства­ми широкого спектра действия. Резистентность грибов к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного при­менения.

Кетоконазол - противогрибковый препарат, эффективный при поверх­ностных и системных микозах. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ практически не прохо­дит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Препарат характеризуется значительной токсичностью. Оказы­вает нейротоксическое действие, вызывает поражение печени, нарушает биосинтез стероидных гормонов, что проявляется гинекомастией, импотенцией (антиандрогенное действие).

Клотримазол и эконазол применяются местно при дерматомикозах.

Миконазол применяется местно при грибковых инфекциях кожи и сли­зистых оболочек, внутрь и внутривенно при системных микозах. При приеме препарата возможны диспептические явления и аллергические сыпи.

Флуконазол - противогрибковый препарат из группы производных триазола; содержит 2 атома фтора. Применяется при системных микозах. Наз­начают флуконазол внутрь и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Биодоступность составляет 90%. С белками плазмы крови связы-

вается незначительно (11—12%). Хорошо проникает во все биологические жид­кости в организме. Выводится почками преимущественно в неизмененном виде. При применении препарата возможны тошнота, рвота, диспепсия, аллергичес­кие реакции.

Итраконазол эффективен при системных микозах. Применяется внутрь. Побочные эффекты: диспептические явления, нарушение функций печени (при длительном применении), аллергические реакции, головная боль, голово­кружение.

Тербинафин - представитель нового класса противогрибковых препа­ратов - ингибиторов скваленэпоксидазы. Подавление активности сквален-эпоксидазы приводит к дефициту эргостерола в грибковой клетке, что приводит к торможению репликации грибов. Кроме того, происходит внутриклеточное накопление сквалена, приводящее к гибели грибковой клетки (фунгицидное действие).

Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. На­капливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метабо-лизируется в печени. Показания к применению тербинафина: трихофития, мик­роспория, онихомикозы (грибковые поражения ногтей), а также отрубевидный (разноцветный) лишай. Применяют препарат внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). При введении внутрь возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции в виде сыпи; при применении крема — гипере­мия, зуд, ощущение жжения, аллергические реакции.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют также препа­раты ундециленовой кислоты и ее солей (мази «Цинкундан», «Ундецин», мико-септин).

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммоние­вое соединение - деквалинил, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действие. Назначают деквалинил в виде 0,5% и 1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели (каждая карамель содержит 0,15 мг препарата) при воспалительных заболеваниях полости рта и кандидозном сто­матите. Переносится препарат хорошо.

Взаимодействие противогрибковых средств с другими лекарственными сред­ствами

Противогрибковые средства

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Результат взаимодействия

Амфотерицин В

Глюкокортикостероиды

Аминогликозиды

Цитостатики

Усиление нефротоксического дей­ствия

Гризеофульвин

Антикоагулянты непрямого

действия Пероральные контрацептивы Пероральные гипогликемичес-

кие средства Метилксантины

Ускорение метаболизма взаимодей­ствующих препаратов

Кетоконазол

Антациды, холиноблокаторы, Н2-блокаторы

Уменьшение всасывания кетокона-зола

Глюкокортикостероиды Антикоагулянты непрямого действия

Повышение концентрации взаимо­действующих препаратов в плазме крови

Терфенадин, Астемизол

Риск развития аритмий

Флуконазол

Антикоагулянты непрямого действия, Фенитоин, Цикло­спорин, Метилксантины

Повышение концентрации взаимо­действующих препаратов в плазме крови

Рифампицин

Ускорение метаболизма флуконазолг

Тербинафин

Рифампицин

Ускорение метаболизма тербинафинг

Циметидин

Замедление метаболизма тербина-фина

Основные препараты

Международное Непатентован­ное название

Патентованные

(торговые)

названия

Формы выпуска

Информация для пациента

Амфотерицин В (Amphoteriei-num В)

Амфостат Фунгизон

Порошок во флаконах по 50 000 ЕД; мазь в тубах по 15 и 30 г

Применяется в условиях стацио­нара

Гризеофульвин

(Griseofulvi-

num)

Фульцин

Таблетки по 0,125 г; суспензия по 100 мл в банках из стекло­массы; линимент 2,5%

Таблетки принимать после еды запивать одной столовой ложкой подсолнечного масла

Нистатин (Nystatinum)

Фунгистатин

Таблетки, свечи и ва­гинальные суппозито­рии, мазь

Таблетки принимать 3-4 раза i день, не разжевывать. Не прини мать двойных доз. Мазь наносить тонким слоем н; пораженные поверхности 2 раз< в сутки

Кетоконазол (Ketoconazolum)

Низорал

Таблетки по 200 мг в упаковке по 20—30— 60 шт.

Внутрь по 200 мг один раз в ден] во время еды

Окончание таблицы

1

2

3

4

Клотримазол (Clotrimazolum)

Канестен

1% крем в тубах по 20 г; 1% раствор во флако­нах по 15 мл; таблетки интравагинальные по 0,1 г

Крем наносят тонким слоем 2-3 раза в сутки на пораженную по­верхность. Курс лечения 4-6 нед

Флуконазол (Fluconazolum)

Дифлюкан

Капсулы по 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 г; 0,2% раст­вор во флаконах; 0,5% сироп

Внутрь по 200-400 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 7-30 дней в зави­симости от патологии

Итраконазол (Itraconazolum)

Орунгал

Капсулы по 0,1 г

Капсулы принимать сразу после еды, проглатывать целиком. Не принимать двойных доз

Тербинафин (Terbinafinum)

Ламизил

Таблетки по 0,125 и 0,25 г; 1% мазь в тубах

Внутрь в дозе 0,125 г 2 раза в день или в дозе 0,25 г 1 раз в день не­зависимо от приема пищи. Крем наносить тонким слоем на пораженные участки 1-2 раза в день, слегка втирая