Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ru) / Alyautdin_R.N._Farmakologiya_(ul-med.ucoz.ru).doc
Скачиваний:
55
Добавлен:
27.02.2016
Размер:
5.91 Mб
Скачать

Глава 35.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

35.1. Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)- сред­ства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармако­логических групп.

Классификация иммуносупрессоров

1. Цитостатические средства:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид;

б) антиметаболиты: азатиоприн (Имуран).

  1. Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.

  2. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим-мун), такролимус.

  3. Препараты антител:

а) препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобу­ лин (Тимоглобулин);

б) препараты моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2: дак- лизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, "связан­ное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. гл. 42 «Противоопу­холевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, разви­тие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто приме­няют азатиоприн.

Азатиоприн (Имуран) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносупрессивный и цитостати-ческий эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением актив­ности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке ки­шечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая кон­курирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и аденило-вой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку ре­дупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным мета­болизмом азатиоприна. Максимальная концентрации достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; tlA составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не-специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикои­дов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо-цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают бо­лее избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глю­кокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспор­тным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказы­вают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.

В качестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, дефор­мирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной те­рапии — для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачествен­ных новообразований.

При длительном системном применении препаратов глюкокортикоидов раз­виваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоид-ный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка нат­рия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синд­ром отмены.

Циклоспорин (Сандиммун) - антибиотик, продуцируемый грибами, пред­ставляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнете­нию дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через 3,5 ч. t1/4 у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми забо­леваниями печени — до 20 ч. Выводится через желудочно-кишечный тракт и поч­ками. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации серд­ца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях. При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Тимоглобулин представляет собой препарат антител кролика к тимоци-там человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения транс­плантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лече­ния апластической анемии. Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбо­цитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, со­провождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихо­радкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечаются, главным образом, после первого вве­дения, их частота снижается при повторном применении.

Даклизумаб — препарат моноклональных антител к рецепторам интерлей-кина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Применяется для про­филактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в ком­бинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, ин­фекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

Взаимодействие иммуносупрессорных средств с другими лекарственными средствами

Иммуносупрес-сорные средства

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Результат взаимодействия

Азатиоприн

Аллопуринол

Уменьшение пресистемного метабо­лизма азатиоприна, повышение его биодоступности и токсичности

Иммуносупрессоры (препараты глюкокортикоидов, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин)

Увеличивается риск развития инфек­ций и злокачественных новообразо­ваний

Вакцины, содержащие живые или убитые вирусы

Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, опасность развития вирусной инфекции

Циклоспорин

Препараты андрогенов

Циметидин

Даназол

Дилтиазем

Эритромицин

Препараты эстрогенов

Кетоконазол

Увеличение плазменной концентра­ции циклоспорина, повышение рис­ка нефро- и гепатотоксичности

Нестероидные противовоспали­тельные средства (особенно ин-дометацин)

Усиление нефротоксичности

Калийсберегающие диуретики Калийсодержащие препараты

Гиперкалиемия

Иммуносупрессоры

Увеличение риска развития инфек­ции и лимфопролиферативных нару­шений

Вакцины, содержащие живые или убитые вирусы

Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, риск разви­тия вирусной инфекции

Иммуноглобулин антитимоцитар-

Циклоспорин

Чрезмерное усиление иммуносуп-рессии

Живые вирусные вакцины

Риск развития генерализованных ви­русных инфекций

Основные препараты

Международное непатентован­ное название

Патентован­ные (торго­вые) названия

Формы выпуска

Информация для пациента

Азатиоприн (Azathioprinum)

Имуран

Таблетки по 0,05 г

Дозируют индивидуально с учетом па­тологии и переносимости препарата. Принимают перед сном после еды для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка и предупреждения тошноты и рвоты. Пропущенная доза: при приеме препарата 1 раз в сутки не следует принимать пропущенную дозу и двойные дозы; при приеме препарата несколько раз в день пропущенную дозу следует принять как можно ско­рее, в следующий прием можно при­нять двойную дозу. Необходимо посо­ветоваться с врачом, если пропущен прием более одной дозы в этот день. Лечение проводят под тщательным вра­чебным контролем и под контролем картины периферической крови

Циклоспорин (Cyclosporinum)

Сандиммун

Капсулы по 0,05 и 0,1 г; раствор для перорального при­менения, содержа­щий 0,1 г в 1 мл; концентрат для внутривенной ин-фузии (ампулы по 1 и 5 мл, содержа­щие по 0,05 г пре­парата в 1 мл)

Вводят внутривенно и внутрь. Пища увеличивает биодоступность препарата за счет повышения всасывания и умень­шения эффекта первого прохождения через печень. Раствор для перорального приема смешивают с молоком, соком комнатной температуры и сразу выпи­вают. Во избежание раздражения сли­зистой ЖКТ препарат принимают после еды. Избегают употребления пищи, бо­гатой калием (картофель, капуста, изюм, курага) из-за риска гиперкалиемии. Сок из грейпфрутов повышает всасы­вание препарата. Пропущенная доза: следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если не прошло 12 ч и не принимать ее вообще, если близок прием следующей дозы препарата. Не следует принимать двойные дозы

Иммуноглобу­лин антитимо-цитарный (Antithymocyte immunoglobu-linum)

Тимоглобулин

Флаконы с лиофи-лизированным по­рошком для инъ­екций, содержащие по 0,025 г, в комп­лекте с раствори­телем

Дозируют индивидуально в зависимо­сти от показаний, возраста и массы тела пациента. Назначают под тщатель­ным врачебным контролем

Даклизумаб (Daclizumab)

Зенапакс

Концентрирован -ный раствор для инфузий 0,5% по 5 мл (1мл — 5 мг).

Приготовленный раствор для внутри­венного введения можно хранить в те­чение суток в холодильнике или в те­чение 4 ч при комнатной температуре.

Окончание таблицы

1

2

3

4

Во флаконе 25 мг

Первое введение проводят за 24 ч до трансплантации, вторую и последую­щие дозы назначают с интервалом в 14 дней, курс - 5 доз. Время введения последующих доз не должно отличаться от запланированного более чем на 1 день в обе стороны. Лечение сочетают с на­значением циклоспорина и кортикостероидов