БХ - 3 семестр / ()Лекции / ()Общие / Углеводы / БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ.

ВВЕДЕНИЕ:

Печень – самая крупная железа пищеварительного тракта. Она выполняет в организме функцию биохимической лаборатории и играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.

Функции печени:

А). Участие в пищеварении: связано с образованием желчных кислот, способствующих эмульгации, расщеплению и всасыванию жиров и жирорастворимых веществ (например, витаминов А, D, E, K), а также активации липаз.

Б). Система гемостаза: печень поддерживает оптимальное состояние (содержание и/или активность) факторов системы гемостаза и агрегатного состояния крови (например, через образование компонентов свёртывающей системы, путём депонирования и выброса крови в сосудистое русло).

В). Участие в реакциях системы ИБН (иммунобиологического надзора): в связи с наличием в печени фагоцитирующих клеток фон Купффера, способных также к процессингу и презентации антигена лимфоцитам.

Г). Дезинтоксикация (барьерная функция): в печени проходит связывание токсичных веществ с глюкуроновой кислотой и сульфатами, инактивация аммиака, индола, скатолов, фенолов и др. соединений, поступающих из ЖКТ, а также попадающих в организм извне.

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Эти вещества могут попадать в организм с пищей, через кожу, слизистые оболочки.

Чужеродные вещества, или ксенобиотики делят на две группы:

- продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт).

- вещества бытовой химии (моющие средства, вещества для борьбы с насекомыми, парфюмерия и парафармация).

В зависимости от химического строения ксенобиотика, он претерпевает различные изменения в организме и в дальнейшем, при условии нормального гомеостаза выводится им (организмом). Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменном виде в мочой, в то время как гидрофобные задерживаются в тканях, связываясь с белками или образуя комплексы с липидами мембран, затем претерпевают ряд биохимических изменений и уже в изменённом состоянии выводятся из организма.

Как уже было упомянуто выше, большинство гидрофильных ксенобиотиков выводится из организма с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большей молекулярной массой (> 300 кД) выводятся с желчью в кишечник, а затем уже удаляются с фекалиями. Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под воздействием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Изменение химической структуры лекарственных веществ в организме называется их метаболизмом, а продукты метаболизма – метаболитами. В организме лекарственное вещество может подвергаться всем известным типам химических превращений. В результате метаболизма лекарственные вещества, как правило, теряют свою активность и приобретают более гидрофильные свойства.

Метаболизм лекарственных веществ может происходить во всех тканях и жидких средах организма, однако наиболее активно этот процесс происходит в полостях и слизистых оболочках желудка, а также печени.

МЕХАНИЗМ ВЫВЕДЕНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА:

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Лекарства, поступившие в организм, проходят ряд следующих превращений:

- всасывание

- связывание с белками и транспорт кровью

- взаимодействие с рецепторами

- распределение в тканях

- метаболизм и выведение из организма

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, не растворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии различных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением – гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а1-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться с рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства веществ прекращается через некоторое время после их приёма. Прекращение действия может быть вызвано тем, что лекарственное вещество выводится из организма либо в неизменном виде (гидрофильные соединения), либо подвергается биотрансформации.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ:

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частичным проявлением биотрансформации ксенобиотиков. В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

- инактивация лекарственных веществ (снижение фармакологической активности)

- повышение активности лекарственных веществ

- образование токсических метаболитов

ИНАКТИВАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в две фазы. Первая фаза – химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронил-трансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил.

Другой пример инактивации лекарственного вещества – процесс метаболизма толуола. Толуол ферментами ЭР окисляется в бензиловый спирт. Затем из него в цитоплазме путём окисления образуется бензойная кислота, которая в митохондриях конъюгирует с глицином и в виде бензоглицина элиминирует в кровь, а затем выводится с мочой.

Некоторые лекарственные вещества способны индуцировать синтез микросомальных ферментов в ЭР. При этом лекарственное вещество в первые дни после приёма циркулирует в крови в количестве, достаточном для развития фармакологического эффекта, а затем начинает быстро разрушаться индуцированным ферментом. Таким свойством обладает бутадион, барбитураты (особенно фенобарбитал). Индуцированные ферменты, вызвавшие разрушение лекарственных средств могут сохраняться до двух месяцев. Некоторые хлорированные инсектициды (гексахлоран) оказались активными индукторами ферментов, разрушающих лекарственные вещества и даже естественные стероидные гормоны.

Путём образования эфирно-серных и эфирно-глюкуроновых кислот обезвреживаются фенолсодержащие соединения (например, камфора), хлоралгидрат, ароматические кислоты.

Многие ароматические соединения, соли тяжёлых металлов, образуют ковалентную связь с сульфгидридными группами цистеина и в таком виде выводятся из организма.

ПОВЫШЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Очень редко в процессе метаболизма образуются более активные лекарственные вещества, например, из противосифилитического средства новарсенола образуется арсеноксид.

Ещё одним примером образования более активного вещества является образование дезметилимипрамина из имипрамина, который имеет способность ослаблять депрессивное состояние при психических расстройствах.

При таких превращениях возможно не только усиление основного фармакологического действия, но и его подмена на совершенно противоположный усиленный в сотни раз эффект. Особенно эти эффекты могут быть выражены при неправильном лечении комплексами различных антагонистичных препаратов.

ОБРАЗОВАНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так, жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенацетин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина – неактивной формы Hb.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Скорость метаболизма лекарственных веществ зависит от состояния организма. У утомлённых и ослабленных людей обезвреживание происходит медленнее. Метаболизм некоторых ЛС снижается при недостатке кислорода. Например, этаминал-натрий (снотворное) разрушается быстрее в присутствии кислорода, поэтому увеличение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе уменьшает длительность сна.

При заболеваниях печени инактивация ЛС замедляется, поэтому в организме при понижении скорости метаболизма уровень ЛС в крови повышается, а длительность нахождения их увеличивается. В таких случаях значительно снижают дозу.

Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрансформации ЛС, функции почек, повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. В пожилом возрасте метаболизм ЛС протекает менее эффективно, чем у молодых. Снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками, В целом чувствительность в старческом возрасте к большинству препаратов понижена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

В ряде случаев повышенная чувствительность к ЛС может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов (энзимопатии), участвующих в их метаболизме. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миелорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 часов, вместо 5-7 минут. Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с медленной и быстрой инактивацией. Считают, что у лиц с медленной инактивацией нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию с ацетильным остатком.

Существенное влияние на метаболизм в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующее облучение, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

КАФЕДРА БИОХИМИИ

ДОКЛАД ПО БИОХИМИИ

МЕТАБОЛИЗМ И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ВЫПОЛНИЛ: СТУДЕНТ КУРСА ГРУППЫ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

- 2003 г -