Вирусология общая Горячкиной

30 Об щ а я м ед и ц и н с н а я вирусо ло гия

Распространение вирусов по организму

Чаще всего распространение происходит гематогенным путем. Переносятся как свободные вирионы, так и вирионы, адсорбированные на эритроцитах, лейкоцитах, а также захваченные макрофагами вирусы и иммунные комплексы.

Важное значение имеет распространение вирусов по лимфатической сист еме с их оседанием в лимфатичес­ ких узлах и развитием лимфаденитов.

Вирусы могут распространяться и по нервным ст во­ лам, достигая нейронов спинного мозга и проникая в клет­ ки головного мозга.

Вирусные инфекции принято подразделять на группы в зависимости от этиологии, тропизма, механизмов и пу­ тей передачи вирусов.

Различают следующ ие группы вирусных инфекций:

-острые респираторные вирусные инфекции;

-острые киш ечные инфекции вирусной этиологии;

-вирусные гепатиты;

-герпесвирусные инфекции;

-нейровирусные инфекции (в том числе арбовирусные);

-кровяные вирусные инфекции;

-вирусные инфекции наружных покровов и др. Основные представители этих групп инфекций будут

рассмотрены в учебном пособии «Частная медицинская вирусология».

2.2. Медленные инфекции

Для медленных вирусных инфекций характерны сле­ дующ ие особенности:

-длительный инкубационный период — от несколь­ ких месяцев до нескольких лет и даже десятилетий;

-медленное, прогрессирующ ее развитие заболевания (без ремиссий);

-преимущ ественное поражение ЦНС, приводящее к дегенерации и тяж елому нарушению деятельности мозга;

-неизбежный смертельный исход.

Различают две группы медленных инфекций, отлича­ ющихся по этиологии. Возбудителями первой группы за­ болеваний являю тся обы чны е, «канонические» вирусы , авторой группы — инфекционные белки, называемые прионами (или же «неканоническими» вирусами).

1. Медленные инфекции, вызываемые при определен­ ных условиях обычными, «каноническими» вирусами,

могут развиваться после перенесенных вирусных инфек­ ций, таких как корь, краснуха, клещ евой энцефалит, цитомегалия, аденовирусная инфекция, ВИЧ -инфекция и др. Развитию этой группы медленных инфекций сп о­ собствует внутриутробное инфицирование вирусами и дли­ тельное персистирование вирусов в организме, особенно в нейронах и клетках нейроглии. Благодаря особенностям этих клеток репродукция в них вирусов приобретает ис­ каженный характер, что в конечном итоге приводит к дегенерации и массовой гибели нервных клеток и разви­ тию глубокой патологии мозга. Например, через несколь­ ко лет после перенесения кори у детей и подростков м о­ жет развиться подострый склерозирующ ий панэнцефалит. Следствием других вирусны х инфекций могут явиться подострые энцефалиты, панэнцефалиты и другие тяж е­ лые энцефалопатии. Во всех случаях эти инфекции за­ канчиваются гибелью больных.

2. Прионные медленные инфекции обнаружены у л ю ­ дей и некоторых видов ж ивотны х, от которы х они могут передаваться алиментарным путем другим ж ивотны м и, в редких случаях, людям. У ж ивотных — это болезнь скре­ пи овец и коз, «беш енство» коров, болезнь норок и др. У заразившихся людей развивается болезнь Крейцфель- да-Якоба.

У людей обнаружено всего пять нозологических форм прионных м едленны х инфекций, по-видимому их вы зы ­ вают разные типы прионов. Наиболее известны болезнь Крейцфельда— Якоба и куру. Другие заболевания — это фатальная бессонница, синдром Герстмана— Ш трауссле- ра—Шейнкера и прогрессирую щ ая энцефалопатия детс­ кого возраста (синдром Альперса).

32 Общ а я м е д и ц и н с к а я вирусо ло гия

Прионные болезни могут быть инфекционными и / и л и наследственными с аутосомно-доминантным типом пере­ дачи. Пути заражения — алиментарный или ятрогенныи (при различных инструментальных вмешательствах, вве­ дении некоторы х биопрепаратов ж ивотного происхож де­ ния).

П ри он ы — это инфекционные белки (сиалогликопротеиды) PrP -sc, которы е являются видоизмененными кле­ точными белками PrP -с, преобразовавш имися вследствие мутаций в кодирую щ ем эти белки гене (PRN P).

В норме белки PrP -с находятся в наруж ных мембра­ нах клеток организма, их особенно много в нейронах. Эти белки принимают участие в меж клеточном узнавании, осуществлении синапсов, возможно, в регуляции сна (фун­ кции PrP -с выяснены не до конца).

Патологические прионные белки PrP -sc отличаются от нормальных P rP -с изменением пространственной конфи­ гурации (третичной и четвертичной), т.е. являются их изомерами.

Р езист ен т н ост ь. Прионы обладают чрезвычайной ус­ тойчивостью к действию физических и химических фак­ торов. Для их уничтожения необходимо автоклавирова ние при 134 С в течение 1 часа или обработка 90% -ным раствором фенола.

Патогенез прионных инфекций (особенности взаимодействия прионов с клетками)

Проникнув в нейрон или глиальную клетку, молекула приона PrP-sc контактирует с молекулой нормального бел­ ка P rP -с и изменяет его конфигурацию, передавая ему свое патогенное состояние. Таким образом, нормальный белок превращается в патологический прион. Этот про­ цесс нарастает в геометрической прогрессии.

Патологические прионные белки устойчивы к действию клеточных протеаз, нечувствительны к интерферону. Они накапливаются в большом количестве, поражая все но­ вые клетки, вызывая дегенерацию, вакуолизацию и мае-

совую гибель нейронов. Развивается характерная губча­ тая энцефалопатия мозга, часто с образованием амилоид­ ных бляшек.

Характерными клиническими проявлениями прионных медленных инфекций являю тся:

-расстройства чувствительной сферы с выпадением функций органов чувств;

-нарушение двигательной сферы вплоть до развития параличей;

-различные нарушения психики, такие как депрес­ сия, сонливость, снижение интеллекта с развитием

деменции.

Особенности реакции им м унной сист ем ы . Прионные инфекции не индуцируют образование интерферона, не вызывают иммунного ответа организма — ни клеточного, ни гуморального.

Д иагност ируют а ри он н ую инф екцию на основании клинических симптомов и результатов аутопсии.

Разрабатываются лабораторные методы диагностики прионных болезней.

2.3. Противовирусный иммунитет

Особенности действия факторов естественной резистен­ тности и функционирования иммунной системы организ­ ма при вирусных инфекциях обусловлены двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной.

Защитные реакции на внеклеточный вирус — вирион — направлены непосредственно на патогенный агент, в то время как их воздействие на внутриклеточную ста­ дию развития вируса происходит опосредованно через клетку. При этом подавляются различные стадии репро­ дукции вируса, например, репликация вирусных нуклеи­ новых кислот, процесс освобож дения вирионов из клетки или же наступает гибель пораженной клетки.

Иммунная система организма реагирует на вирусы (и на инфицированные вирусами клетки), как на генетически

2.Зак. 431

34 Об щ а я м е д и ц и н с к а я вирусо ло гия

чужеродные агенты, так как вирусы обладают выражен­ ными антигенными свойствами.

Вирусы, как ант игены . Различают антигены вирионов и вирусиндуцированные антигены пораженных вирусом клеток.

Вирионы являют ся сложными антигенными комплек­ сами.

1.П ростые вирусы обладают небольш им антигенным набором, их антигенные свойства связаны, глав­ ным образом, с поверхностными капсидными бел­ ками.

2.У слож ны х вирусов выделяют:

а) глубинные антигены, называемые часто S-анти- генами. Эти антигенные комплексы включают

всебя антигены геномны х, капсидных и, ин ог­ да, М -белков, они стабильны, обусловливают ти ­

повую (видовую) специфичность; б) поверхностные антигены, представленные, как

правило, гликопротеинами наружной мембра­ ны (суперкапсида) вириона. Эти антигены яв­ ляю тся протективными антигенами, часто не­ стабильны, обеспечивают подтипо- и штаммоспецифичность вириона.

Следует отметить, что в состав слож ны х вирусов могут входить антигены клеточных мембран клетки-хозяина, что затрудняет их распознавание антителами.

Вирусиндуцированны е ант игены

1.М ногие из них возникают на ранних этапах репро ­ дукции вируса, они представляют собой неструк­ турные белки, например, ферменты, участвующие в синтезе компонентов вириона, или предшествен­ ники структурны х белков.

2.На поверхности пораженных вирусом клеток мо­ гут располагаться участки мембраны с встроенны­ ми в них вирусными гликопротеинами, из кото­ рых на заверш ающ ем этапе созревания вирусов образуется суперкапсид.

ным его биологическим свойством является подав­ ление синтеза вирусны х белков;

Р-Интерферон (ИФН II) продуцируется фибробластами, кодируется одним геном, располож енным на 9-й хромосоме. Обладает антивирусной активностью, ингибируя размножение вирусов, а такж е повы ш а­ ет активность цитотоксических клеток (Н К -клеток,

Т-лимфоцитов, макрофагов);

у-Интерферон (ИФН III) — иммунный интерферон, вырабатывается Т-лимфоцитами после их активации, кодируется геном, расположенным в 12-й хром осо­ ме. Он ингибирует размножение вирусов в клетках, усиливает специфический иммунный ответ, повы ­ шает активность Н К -клеток и макрофагов.

Активность интерферонов измеряется в М еж дународ­ ных единицах — ME.

Биологические свойства интерферонов

1.Обладают видовой специфичностью — интерферон человека оказывает действие только в организме человека и неактивен в организме других биологи­ ческих видов.

2.Оказывают универсальное ингибирующее действие как на ДНК -геномные, так и на РН К -геномные ви­ русы , хотя разные вирусы обладают неодинаковой чувствительностью к интерферону.

3.Обладают иммуномоделирующим действием — уси­ ливают фагоцитоз, повыш ают активность нормаль­ ных киллеров и специфических цитотоксических клеток.

4.Оказывают противоопухолевое действие.

5.Являются слабыми антигенами.

Продукция интерферонов. В геноме любой клетки орга­ низма содержатся гены, кодирующ ие синтез интерферо­ на, однако они находятся в репрессированном состоянии. Дерепрессию этих генов могут осущ ествлять индукторы интерферона. Этими свойствами обладают как природные,

(включая вакцинные ш таммы) или их нуклеиновые к и с­ лоты (в частности двухспиральные РНК), микроорганиз­ мы невирусной природы, экстракты из бактериальных или эукариотических клеток, некоторые антибиотики (канамицин и др.). вазодилятаторы (дибазол, папаверин), ронколейкин и другие.

М еханизм действия интерферонов. Клетки, инфици­ рованные вирусом, начинают синтезировать ИФ и выде­ лять его в окруж аю щ ую среду. Под действием ИФ акти­ вируются защитные механизмы соседних клеток, причем И Ф в клетки не проникает, а действует только на рецеп­ торы, расположенные на их поверхности.

Связь ИФ с клеточными рецепторами, находящ имися на мембране клетки, служ ит сигналом для синтеза двух ферментов:

1) фермента прот еинкиназы (Р К ), которы й фосфорилирует асубъединицу инициирующ его трансляцию фак­ тора eIF-2 и инактивирует его. И нициирующ ий фактор eIF-2 необходим для трансляции как клеточны х, так и вирусных и-РН К, однако преимущ ественно блокирует трансляцию вирусны х и-РНК;

2) фермента 2 ’ ,5’ -олигоаденилат синт ет азы, активи­ рующ его эндонуклеазу, способную разруш ит ь вирусные и-РНК.

Таблица 2

Механизм действия интерферона

(по А .Г . Букринской, 1986)

Синтетаза —► 2',5'-олигоадениловая кислота

I

Разрушение

свободной

вирусной и-РНК

Н аруш ение

П ротеинкиназа_^Ф осфоРилиР°вание

е IF-2

трансляции

Следовательно, универсальный механизм действия ИФ при инфекциях, вызванных различными вирусами, зак­ лючается в разрушении вирусных и-РНК и блокировании инициальной стадии трансляции вирусных белков.

Сущ ествуют и другие, более специфичные механизмы антивирусного действия интерферонов, например, белок М , синтезируемый клеткой, активированной интерферо­ ном, угнетает первичную транскрипцию генов вируса грип­ па, но почти не действует на другие вирусы .

И нгибит оры вирусов

Это вирусотропные вещества, способные взаимодейство­ вать с вирусами и подавлять их активность. По химичес­ кому составу вирусные ингибиторы представляют собой протеины, липопротеиды или мукополисахариды . Они всегда присутствую т в интактном организме в сыворотке крови, в тканях организма, в секретах в достаточно вы со­ кой концентрации и являю тся первым барьером на пути вируса, проникш его в организм.

Механизм действия вирусных ингибиторов напоминает действие антител и заключается в нейтрализации вирусов. Они непосредственно взаимодействуют преимущественно с внеклеточной формой вируса. Вирусы, блокированные ин­ гибиторами, сохраняю т свою ж изнеспособность. Но в от­ личие от антител вирусные ингибиторы обладают ш иро­ ким спектром действия по отнош ению к различным груп­ пам вирусов, например, мукополисахаридные ингибиторы реагируют с орто- и парамиксовирусами.

Система комплемента

Некоторые вирусы способны вызывать активацию ком ­ племента по альтернативному или классическому пути, так как содержат белки, которые могут служ ить рецепто­ рами для C lq компонента комплемента (например, ретровирусы), а в комплексе с антителами — по классическому пути, что ведет к повреждению суперкапсида вируса — виролизу или цитолизу зараженной вирусом клетки.

Однако, комплемент не относится к главным ф акто­ рам противовирусной защ иты, поскольку при недостаточ­ ности системы комплемента не отмечается предрасполо­ женности к тяж елым вирусным инфекциям.

Нормальные (естественные) киллеры

Нормальные киллеры (НК) являются одним из ранних механизмов противовирусной защ иты . Они представляют собой особую субпопуляцию больш их лимфоцитов с азурофильной зернистостью , имею щ ихся в интактном орга­ низме. Больш инство НК не имеет маркеров Т-клеток, но имеет рецепторы для Fc фрагмента IgG. А ктивны е НК обнаруживаются уж е в первые дни заражения вирусами, так как НК не требуют предварительной активации спе­ цифическими антителами. Вирусные гликопротеиды как свободных вирусов, так и экспрессированные на поверх­ ности инфицированных клеток, резко повыш ают актив­ ность НК. Благодаря этому НК отличают инфицирован­ ные вирусами клетки от нормальных (здоровы х) клеток. Функциональную активность НК усиливает такж е у-ин- терферон.

Узнавание НК клетки-миш ени и сближение с ней про­ исходит за счет его рецепторов. При контакте НК с клет­ кой-мишенью выбрасывается содерж имое их цитоплазма­ тических гранул, и при этом поражается мембрана клет­ ки-мишени. По всей видим ости, главная роль в этом процессе принадлежит перфорину или цитолизину (име­ ющим некоторое сходство с Cg компонентами компле­ мента), которые встраиваются в мембраны клетки-миш е­ ни и образуют трансмембранный канал, что приводит к лизису клетки, зараженной вирусом.

Вместе с тем, важнейшей функцией, которую осущ е­ ствляют НК, является антителозависимая клеточная ци­ тотоксичность (АЗК Ц ). Таким образом, НК проявляю т противовирусную активность как в интактном организ­ ме, так и в присутствии специфических антител.