10.7. Острая лучевая болезнь, теории патогенеза

Острая лучевая болезнь — это общее заболевание всего организма, вызванное облучением его дозами 1 Гр и более. Особенностью ее является несоответствие мизерного количества поглощенной лучевой энергии тяжелым смертельным последствиям облучения. Например, при облучении в дозе 10 Гр, абсолютно смертельной для человека, в переводе на тепловую энергию поглощается всего 2,4 калории в 1 кг тканей, что может вызвать повышение температуры тела на 0,0024°С. Чем объясняется такое губительное действие ионизирующей радиации при мизерных дозах поглощенной энергии, наука до сих пор полностью не раскрыла.

Сложный патогенез радиационных поражений можно разделить на две фазы:

— первичного действия радиации на молекулярном и клеточном уровне, то есть механизмов поглощения радиации, ионизации атомов и молекул, первичных физико-химических процессов, вызванных непосредственным действием радиации в момент облучения и являющихся пусковым моментом развития дальнейших патологических процессов.

— фазы развития патологических процессов в организме на молекулярном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Патогенетически наиболее важные процессы развития поражения связаны с поражением радиочувствительных клеток организма. Еще в 1906 г. французкие ученые Бергонье и Трибондо, изучая радиопоражаемость клеток семенника, вывели правило, что чувствительность клеток к радиации пропорциональна их способности к делению и обратно пропорциональна их дифференциации. Высоко чувствительны к радиации интенсивно размножающиеся клетки кроветворной ткани красного костного мозга, гонад, слизистой кишечника, а также лимфоциты (хотя последние не размножаются, но постоянно претерпевают различные трансформации). Эти клетки погибают от облучения сравнительно низких доз (0,5—1—4 Гр). Неразмножающиеся нервные и мышечные клетки радиорезистентны, гибель их наступает при облучении в высоких дозах (40—80—100 Гр, табл. 13).*

Следует отметить, что нервные клетки на ранних этапах развития плода также высоко чувствительны к облучению, так как на этих стадиях развития они размножаются.

* Вопросы патогенеза, клиники, профилактики и лечения радиационных поражений подробно излагаются в специальных монографиях и руководствах: А К Гуськова и Г. Д. Байсоголов (1970), Бонд и др. (1971), А. К. Гуськова и А В вГрабанова (1979), В. Е. Комар и К. П. Хансон (1980), Е. В. Гембицкии и'ф.'и. Комаров (1983), С. П. Ярмоненко (1984) и многие другие.

Каковы механизмы первичного действия радиации на клетки? (Краткие сведения о структуре и физиологии клетки см. в главе 1). Приведем некоторые теории и гипотезы, которые, как оказалось, не противоречат, а дополняют друг друга.

Теория прямого действия, или теория мишени (Н. В. Тимофеев-Ресовский и др.) объясняет лучевое поражение клетки как результат прямого попадания гамма-кванта или ионизирующей частицы в особо чувствительный объем клетки, в «мишень», удар по которому (прежде всего в ядро клетки) ведет к инактивации, гибели клетки. Эта теория была дополнена теорией непрямого, косвенного действия радиации, в частности на воду, занимающую около 80% массы клетки. При облучении воды образуются ионы и свободные радикалы Н₂0⁺, е^-, ОН^., Н₂Ог и др., которые существуют миллионные доли секунды, но могут оказывать повреждающее действие на структуры клетки.

Таблица 13

Радиочувствительность различных клеток и тканей человека по функциональным и морфологическим признакам (по данным литературы)

Вид клеток и тканей	Доза облучения, Гр
	функциональные изменения и начальные признаки поражения	тяжелые поражения, гибель большинства клеток
Зародыш в матке	0,02—0,05	0,25
Плод	0,05—0,1	0,5—1,0
Лимфоциты	0,25—0,5	4—6
Красный костный мозг	0,5—1,0	4—6
Нервные клетки	0,5—1,0	80—100
Сперматогонии	0,5	3—4
Яйцеклетки в яичнике	1,0	4—6
Клетки крипт кишечника	1—2	8—10
Клетки герминтативного слоя кожи	3—4	12—25
Эпителий хрусталика глаз	3—4	8—10
Остеобласты зоны роста костей	4	8—10
Эндотелий сосудов	8	12—40
Клетки печени и почек	3-4	30—40
Клетки соединительной ткани и мышц	10	30—80

Кислородный эффект выражается в усилении повреждающего действия радикалов в присутствии кислорода, который взаимодействует с радикалами воды и гидратированным электроном, образуя окисляющие радикалы НО^·₂, О^-₂ и др. Оказывается, при облучении в присутствии нормального содержания кислорода все клетки и организмы более чувствительны к радиации, наоборот, любая гипоксия, недостаток кислорода в момент облучения снижает радиочувствительность в 2—2,5 раза, то есть при этом повышается сопротивляемость (толерантность) к облучению. Была выдвинута сульфгидрильная гипотеза (Баррон, 3. Бак, 3. Я. Граевский и др.): окисляющему действию радиации высоко чувствительны SH-группы ферментов и ДНП, и это может приводить к изменениям и нарушениям биоструктур клетки. Эта гипотеза не оправдалась в полной мере, но в состав многих радиозащитных средств входят SH-группы. Были выдвинуты теории образования первичных радиотоксинов: липидных радиотоксинов в результате действия на ненасыщенные жирные кислоты (Б. Н. Тарусов) и хиноидных, при облучении ароматических соединений (А. М. Кузин).

Следующий важный вопрос в радиобиологии: поражение каких биоструктур имеет наиболее важное значение в радиационном поражении клетки, поражение ядра или цитоплазмы?

В настоящее время все большее признание получает теория о решающей роли действия радиации на генетические структуры клетки, нарушения функций и структуры ДНК, хромосом, ядра. ДНК — это уникальная структура клетки, наиболее чувствительная к облучению, и повреждение ее чревато различными трагическими последствиями для всей клетки и даже последующих поколений. Известный радиобиолог С. П. Ярмоненко (1985) пишет: «Если не вдаваться в историю вопроса... можно утверждать, что результаты абсолютного большинства многочисленных исследований дали убедительные доказательства о несравненно большей радиочувствительности ядра и решающей роли его поражения в исходе облучения клетки».

При облучении в результате прямого и косвенного действия радиации в ДНК наступают различные структурные нарушения: разрывы водородных связей, нарушения оснований (А, Г, Ц, Т) и точковые мутации, одиночные и двойные разрывы цепи ДНК, усиление распада ДНК, нарушения мембранного комплекса ДНК, разрывы хромосом и хромосомные мутации. Одновременно нарушаются ее функции: синтез ДНК, наступает задержка митозов, нарушается генетический код, синтез РНК, может быть продукция аномальных мРНК и синтез аномальных ферментов и белков, нарушается обмен веществ и т. д. Эти структурно-метаболические изменения ДНК могут привести к гибели клетки. С другой стороны, одновременно происходят восстановительные процессы, восстановление ДНК с помощью специальных ферментных систем, причем легче восстанавливаются одиночные разрывы, труднее — двойные разрывы ДНК.

При облучении нарушаются и структуры цитоплазмы. Высоко чувствительны внутриклеточные мембраны и митохондрии, повреждения их приводят к нарушениям обмена веществ, окислительного фосфорилирования, недостатку АТФ и внутриклеточной энергии. Нарушения лизосом приводят к высвобождению протеолитических ферментов, которые могут вызвать аутолиз клетки. Однако эти структуры в клетке многочисленны, менее чувствительны, эти нарушения легче восстанавливаются.

Степень радиационного поражения клетки зависит от дозы, вида и мощности излучений, условий среды, содержания кислорода, жизненного цикла клетки. В результате нарушений ДНК и цитоплазмы могут быть различные эффекты действия радиации на клетки: интерфазная гибель вскоре после облучения; репродуктивная гибель в процессе митоза или через несколько митозов; в некоторых клетках происходит репарация сублетальных повреждений; определенная часть клеток остается неповрежденной;, могут появиться мутантные клетки с генетическими нарушениями или с онкогенными последствиями.

Таким образом, характерной чертой лучевой болезни, отличающей ее от многих других заболеваний, является поражение генетического аппарата клетки (ДНК, хромосом), нарушение размножения клеток, массовая гибель радиочувствительных клеток, клеточное опустошение радиочувствительных тканей и систем, прежде всего кроветворной системы и слизистой кишечника.

В соответствии с различной радиочувствительностью различных клеток и тканей в зависимости от поглощенной дозы облучения различают следующие формы острой лучевой болезни.

Костномозговая форма лучевой болезни 1, 2, 3, и 4 степени тяжести при общем равномерном гамма-облучении в дозах от 1 до 6—10 Гр. Ведущим патогенетическим фактором является высокая радиочувствительность кроветворных клеток красного костного мозга (критический орган), частичная или полная гибель кроветворных клеток, аплазия.

Наиболее чувствительны к радиации недифференцированные стволовые клетки, являющиеся родоначальниками всех клеток крови, несколько менее чувствительны размножающиеся клетки, еще менее чувствительны созревающие клетки, мало чувствительны (радиорезистентны) зрелые клетки крови. Высоко чувствительны клетки тимико-лимфатической системы, для которых характерна быстрая интерфазная гибель в первые сутки после облучения.

Вследствие нарушения гемопоэза в периферической крови на 1—2-е сутки после облучения наблюдается абсолютная и относительная лимфопения (что связывают с коротким периодом жизни лимфоцитов — 10—15 ч). В первые сутки отмечается нейтрофильный лейкоцитоз (усиленный выброс), через 3—5 дней развивается гранулоцитопения и общая лейкопения. Со стороны красной крови в первые дни наблюдается ретикулоцитопения, а анемия начинается только через 10—15 дней (среднее время жизни эритроцитов 100—120 дней). Тромбоцитопения начинается через 7 — 8 дней.

Для костномозговой формы лучевой болезни характерны:

— инфекционно-септический синдром. Вследствие гранулоци-топении нарушается фагоцитоз микробов, вследствие лимфопении — продукция антител, поэтому при лучевой болезни наблюдаются инфекционно-септические осложнения, являющиеся наиболее частой причиной летального исхода;

— геморрагический синдром, кровоизлияния и кровотечения вследствие тромбоцитопении (нарушения свертываемости крови) и повышения проницаемости сосудов. Нарушения гемопоэза, интоксикация продуктами гибели кроветворных клеток, а также действие радиации на другие органы и системы обусловливают нарушения со стороны нервной и эндокринной систем, сердечной деятельности, желудочно-кишечного тракта, обмена веществ и т. д.

Кишечная форма лучевой болезни развивается при облучении в дозах 10—20 Гр, когда кроме почти полной гибели кроветворных клеток наблюдается массовая гибель стволовых и размножающихся клеток слизистой оболочки кишечника, обширные участки слущивания и изъязвления в кишечнике, ведущие к профузным поносам, обезвоживанию, интоксикации и инвазии микробов, динамической непроходимости кишечника и другим тяжелым последствиям, приводящим к гибели больного на 7—10-й день после облучения.

Токсемическая форма (выделена А. К. Гуськовой на основании анализа клинической картины поражения) развивается при облучении в дозах 20—80 Гр, когда вследствие массивной деструкции радиочувствительных тканей и токсемии наблюдаются резкие нарушения всех функций организма, кровоизлияния и отек головного мозга, тяжелые нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и смерть наступает через 4—6 дней после облучения.

Церебральная форма наблюдается при облучении в дозах 80—100 Гр и выше, когда наступает гибель нервных клеток, отек головного мозга, смерть через 1—3 дня после облучения (иногда такая смерть может быть при токсемической форме).

Клиническая картина острой лучевой болезни. В динамике течения костномозговой формы лучевой болезни наблюдаются четыре периода: первичной реакции, скрытый (латентный), разгара и восстановления (выздоровления).

Период первичной реакции начинается вскоре после облучения и длится 2—4 сут. В этом периоде превалируют нервно-рефлекторные нарушения (тошнота, рвота, слабость, дискинезии), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные интерфазной гибелью клеток, интоксикацией продуктами распада клеток, нейроэндокринными нарушениями (возможно аутоиммунными аллергическими реакциями, по мнению Н. Н. Клемпарской). Со стороны крови отмечается нейтрофиль-ный лейкоцитоз, лимфопения, ретикулоцитопения. Тяжесть симптоматики зависит от дозы облучения (см. табл. 14).

Скрытым периодом (мнимого благополучия) называется период, когда состояние больного улучшается, он не предъявляет жалоб или они незначительные (что можно объяснить уменьшением первоначальной интоксикации). Но патологический процесс прогрессирует, усиливаются нарушения гемопоэза, изменения клеточного состава крови и другие нарушения, но они еще компенсированы (для диагностики производят анализы крови на лейкоциты). Длится этот период в зависимости от дозы облучения от 3—5 до 15—20 дней.

Затем наступает период разгара (основной период), когда проявляются все основные симптомы болезни: максимальное нарушение состава крови, нарушения иммунозащитных свойств организма, инфекционно-септические осложнения, бактериемия и сепсис, кровоизлияния и кровотечения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и обмена веществ, нейроэндокринные нарушения и др. При тяжелых поражениях наступает летальный исход от инфекционно-септических осложнений (эндогенная или экзогенная инфекция), невозможности восстановления гемопоэза, кровоизлияний и кровотечений. Этот период длится 15—30 дней.

В благоприятных случаях начинается период выздоровления, постепенное восстановление гемопоэза, прекращение инфекционных осложнений, геморрагии и восстановление других функций организма. Выздоровление идет медленно, с периодами осложнений, длится от 2—5 до 6—10 мес.

В боевых условиях нередко будет неравномерное облучение тела (часть тела может быть экранирована укрытиями, в танках и т. д.). В этих случаях лучевая болезнь протекает легче, из экранированной части быстрее и лучше восстанавливается костный мозг и гемопоэз. В зависимости от локализации преимущественного облучения и дозы могут быть различные симптомы и особенности заболевания. При облучении головы большими дозами (10—15 Гр) могут быть сильные головные боли, нарушения гемопоэза выражены в меньшей степени, может развиться «оральный синдром» (изъязвления и воспалительные процессы в ротовой полости, горле). При облучении области живота — более сильно выражены изменения желудочно-кишечного тракта. При облучении грудной клетки можно ожидать более резко выраженных нарушений со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы.

В дальнейшем могут быть ближайшие последствия лучевой болезни в виде остаточных патоморфологических и функциональных нарушений («выздоровление с дефектом»), обусловленных недостаточностью кроветворения, склеротическими изменениями сосудов, нейроэндокринными и другими нарушениями, а также отдаленные последствия, обусловленные генетическими нарушениями в соматических и половых клетках (лейкозы, злокачественные новообразования, уродства в потомстве, выкидыши, более быстрое старение и укорочение жизни, лучевая катаракта и т. д.).

Характеристика клинической картины острой лучевой болезни приведена в табл. 14, принципы диагностики в период первичной реакции — в табл. 15.

В ядерном очаге большинство пострадавших от проникающей радиации будут иметь комбинированные лучевые поражения, то есть лучевая болезнь + ожог, лучевая болезнь + травма, лучевая болезнь + ожог + травма. Комбинированные радиационные пора­жения могут составить до 85% от всех больных лучевой болезнью.

При комбинированных лучевых поражениях характерен симптом взаимного отягощения. Лучевое поражение отягощает течение ожогов и травм, с другой стороны — травмы и ожоги отягощают течение лучевой болезни, появляется новое качественное отягощенное состояние пораженного. В этих случаях должна оказываться терапевтическая медицинская помощь от лучевой болезни и хирургическая помощь от травмы и ожога. Причем все хирургические вмешательства необходимо проводить в скрытом периоде с таким расчетом, чтобы добиться заживления ран до периода разгара лучевой болезни, так как в этом периоде все репарационные процессы ослабляются до начала периода восстановления. Более энергично следует проводить противошоковые мероприятия, более радикально производить первичную хирургическую обработку ран с наложением первичного шва, чаще применять металлоостеосинтез при переломе костей, оперативные вмешательства — в латентный период заболевания или в период первичной лучевой реакции

.Таблица 29

Характеристика основных форм острой лучевой болезни

Тяжесть лучевой болезни и дозы облучения	Период первичной лучевой реакции	Скрытый (латентный) период	Период разгара	Прогноз
I (легкой) степени (1—2 Гр)	Начинается через 1—3 ч и длится до 1 сут. Небольшая слабость, головная боль, тош-нота, у некоторых однократная рвота. На 2-е сутки лим-фопения (но более 1000 в мкл)	Длится 3—5 нед. Состояние вполне удовлетворительное. На 7—9-е сутки лейкоцитов 3—4·109/л	Длится 10—15 дней. Состояние удовлет-ворительное.Слабость, головные боли, снижение аппетита, потливость, утом-ляемость, может быть субфебрилитет. Лейкопения до 2—3·109/л , тромбоциты — более 8—10·109/л, гемоглобин — в пределах нормы, СОЭ — 12—15 мм/ч	Выздоровление через 1—2 мес
II (средней) степени (2—4 Гр)	Начинается через 1—2 ч и длится до 2 сут. Выраженная общая слабость, головная боль, головокру-жение, через 2—3ч тошнота и повторная рвота в течение 3—6 ч, тахикардия, гипе-ремия, небольшая инъекция склер. Лимфоцитов 500—1000 в 1 мкл крови, лейкоцитоз до 10—15·109/л	Длится 15—20 сут. Состояние удовлет-ворительное, может быть слабость, утом-ляемость. На 7—9-е сутки лейкоцитов 2—3·109/л; на 12—20-е сутки абортивный подъем их до 3—4 тыс., с 10—14-го дня тромбо-цитопения до 8—10·109/л	Длится 15—20 дней. Выраженная общая слабость, головные боли, головокру-жение, нарушение сна, снижение тонуса мышц, резкое сни-жение аппетита, температура тела 37,5—38°С, тахикар-дия, гипотензия, пете-хиальные кровоиз-лияния в коже, кровоточивость десен, могут быть инфек-ционные осложнения (ангина, пневмония и др.). Лейкоцитов 1—1,5·109/л, может быть кратковременный агранулоцитоз (менее 1·109/л), тромбоцитопения до 2—5·109/л, СОЭ — 20—30 мм/ч	Выздоровление через 2—3 мес, полное восста-новление крови через 3—5 мес
III (тяжелой степени (4— 6 Гр)	Начинается через 10—60 мин и длится до 3—4 сут. Многократная, иногда неукротимая рвота в течение 5—8 ч, резкая слабость, головная боль, головокружение, шаткая походка, жажда, гиперемия лица, инъекция склер, тахикардия, гипотензия, возбуждение, иногда депрессия. Лимфопения до 100—400 в 1 мкл крови	Длится 5—10 дней. Наблюдается общая слабость, мышечная гипотония, снижение аппетита, нарушение сна, головные боли и другие симптомы. На 7—9-й день резкая лейкопения до 1—1,5·109/л, резкая гипоплазия костного мозга	Длится до 3—4 нед. Общее состояние тяжелое, резкая слабость, адинамия, озноб, температура до 39—40°, потеря аппетита, крово-излияния, могут быть кровотечения, нередко стоматит, гингивит, приглушение тонов сердца, исхудание, инфекционно-септи-ческие осложнения, может быть бакте-риемия и сепсис, может раз виться кишечный синдром (боли в животе, профузный понос, обезвоживание). Лейкопения до 0,1—0,5·109/л, тромбоцитопения до 5—10 тыс. в 1 мкл, нередко анемия (эритроцитов 3—3,5 млн.), СОЭ — 50—70 мм/ч -	Выздоровление возможно при соответствующем лечении через 3— 6 мес
IV (крайне тяжелой) степени (6—10 Гр)	Через 10—15 мин неукротимая рвота, тяжелое состояние, длится 3— 4 дня.	Отсутствует	Общее состояние и клинические изменения как при тяжелой степени, часто развивается кишечный синдром	Выздоровление маловероятно
IV (крайне тяжелой) степени (10—20 Гр) с развитием кишечного синдрома	Через 10—15 мин неукротимая рвота, спутанность сознания, адинамия или ригидность мышц, бред, боли в животе, понос, коллаптоидное сос-тояние, температура тела 39° и выше, гиперемия, инъекция и иктеричмость склер	Отсутствует	Периодичности в течении болезни не наблюдается. Через 1—2 дня состояние очень тяжелое, лихорадка, темпера-тура тела 39—40°, коллаптоидное сос-тояние, боли в животе, профузный понос, обезвоживание, интоксикация, бактериемия, сепсис, может развиться паралитическая непроходимость кишечника, анурия	Смерть через 7 — 10 сут
IV (крайне тяжелой) степени (20—80 Гр), токсемимическая форма	Как при кишечной форме	Отсутствует	Выраженные симп-томы кишечной фор-мы, на 2—4 сутки нарастает интокси-кация, коллаптоидное состояние, олигурия, азотемия. С 3—5 суток — общемоз-говые и менин-геальные симптомы, отек головного мозга	Смерть через 4 — 7 сут
IV (крайне тяжелой) степени (80—100 Гр и выше) с развитием церебрального синдрома	Почти сразу после облучения крайне тяжелое, часто бессознательное сос-тояние, неукротимая рвота, иногда судороги, коллапс	Отсутствует	Состояние быстро становится очень тяжелым с прояв-лением мозговых и менингеальных симп-томов вследствие отека и поражения головного мозга потеря сознания, нистагм, патоло-гические рефлексы; коллапс, кома	Смерть через 1 — 3 сут

Таблица 33