V. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

• классификация и строение микроорганизмов;

• типы инфекционных процессов;

• течение инфекционного процесса и его циклы;

• классификация инфекционных болезней;

• иммунитет при инфекционном процессе, формы иммунного реагирования;

• методы диагностики инфекционных болезней.

По изучаемой теме

• классификации антибактериальных средств по химической структуре, механизму, спектру и силе действия;

• фармакокинетика, фармакодинамика, принципы применения основных препаратов из групп пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, тетрациклинов, сульфаниламидов, фторхинолонов;

• общие принципы рациональной антибактериальной терапии;

• тактика врача при проведении антибактериальной терапии: подбор «стартового» антибиотика, замена препарата, контроль эффективности и т.д.;

• показания к проведению комбинированной антибактериальной терапии;

• классификация побочных эффектов антибактериальных средств, их диагностика, предупреждение и коррекция.

Препараты, которые должны быть усвоены студентами:

β-лактамы: бензилпенициллин, бензатин бензилпенициллина, оксациллин, ампициллин, аугментин, уназин, тиментин, ампиокс, амоксациллин, карбенициллин, азлоциллин; цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефалексин, цефепим, цефтазидим, цефуроксим, цефалоридин; имипенем/циластатин, меропенем;

Аминогликозиды: стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин;

Макролиды: эритромицин, спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин;

Фторхинолоны: офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин;

Сульфаниламиды: абактал, сульфадимезин, бисептол, сульфадиметоксин, фталазол;

Препараты различных групп: хлорамфеникол, ванкомицин, метронидазол, нитроксолин, фурацилин (нитрофурал), фурадонин (нитрофурантоин), фуразидин (фурагин) доксициклин.

Темы УИРС

• новые антибактериальные препараты;

• особенности применения антиинфекционных препаратов у различных групп пациентов (при почечной и печеночной недостаточности, у детей, людей пожилого возраста, при беременности).

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

• Компьютерная база данных

• Задачи, тестовый контроль

• Тематические больные

• Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования у больных с инфекционными заболеваниями

• Банк заданий для самостоятельной работы студентов

VI. Учебный материал

Классификации

По химической структуре:

1. β-лактамные антибиотики ─ содержат β-лактамное кольцо:

   1. пенициллины ─ содержат β-лактамное кольцо, соединенное с тиазолидиновым.

   2. цефалоспорины ─ содержат β-лактамное кольцо, соединенное с дигидротиазиновым кольцом.

   3. моно-β-лактамные антибиотики ─ содержат простое β-лактамное кольцо

2. Аминогликозиды ─ содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

3. Тетрациклины ─ содержат четыре шестичленных циклы.

4. Макролиды ─ содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

5. Линкозамины ─ относятся к пиранозидам или линкосамидам.

6. Нитрофураны ─ содержат нитрогруппу в фурановом ядре.

7. Производные оксихинолона.

8. Антибиотики группы левомицетина ─ молекула представляет собой ароматические нитросоединения.

9. Группа анзамидов.

10. Группа полипептидов ─ содержат циклические пептиды.

11. Полиеновые антибиотики ─ содержат ненасыщенные углеводные группы

12. Сульфаниламиды ─ производные сульфаниловой кислоты

13. Имидазоловые препараты ─ содержат имидазольное кольцо

14. Производные хиноксалина.

15. Антибиотики разных групп.

16. Противотуберкулезные, противолепрозные, противовирусные, противосифилитические, противогельминтные препараты, противоопухолевые антибиотики, препараты для лечения грибковых и протозойных инфекций.

По механизму действия:

1. Бактерицидные препараты

   1. Ингибиторы синтеза структурных элементов клеточной стенки микроорганизмов (подавляют активность ферментов. Участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов, в результате чего нарушается регуляция осмотического давления в микроорганизме, внутрь его устремляется вода, клетка набухает и лопается): пенициллины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин и др.

   2. препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию цитоплазматической мембраны (нарушают активный транспорт различных метаболитов как внутрь клетки, так и из нее, подавляя дыхательные и синтетические процессы в микроорганизме): полимиксины, полиеновые антибиотики.

2. Бактериостатические препараты

   1. препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом: макролиды, линкозамиды, аминогликозиды^*, тетрациклины, левомицетин^**, фузидин.

   2. ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты: рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм, и др.

   3. ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы: актиномицины, 5-флюороцитозин и др.

   4. ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы: метронидазол, Нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин и др.

По спектру действия:

1. Антибиотики широкого спектра действия:

1. препараты, активные в отношении кокков (грамположительных и грамотрицательных) и грамположительных бактерий: пенициллины IиIIпоколений, макролиды, линкозамины, ристомицин, фузидин, новобиоцин, бацитрацин, ванкомицин.

2. препараты, действующие преимущественно на грамотрицательные бактерии: полимиксины, азактам.

3. противогрибковые препараты: нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульфин, амфоглюкамин.

4. противовирусные препараты: ремантадин, ацикловир, интерферон и др.

2. Антибиотики узкого спектра действия:

1. препараты, активные в отношении кокков, грамположительных и грамотрицательных бактерий: пенициллины (начиная с 3-го поколения), цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин.

2. препараты, действующие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на хламидии, микоплазмы, риккетсии: тетрациклины, левомицетин.

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам микроорганизмы делят на:

1. Чувствительные микроорганизмы: обычно применяемые (среднетерапевтические) дозы антибиотика являются достаточными для достижения лечебного эффекта независимо от тяжести заболевания.

2. Умеренно чувствительные микроорганизмы: для подавления микроорганизма требуется достижение в крови концентраций, получаемых при введении максимальных доз препарата.

3. Устойчивые микроорганизмы: подавление роста микроорганизма можно достичь invitroпри высоких концентрациях, которые в организме создать нельзя из-за высокого риска проявления токсических реакций препарата.

Количественным критерием силы действия антибиотика является показатель минимальной подавляющей концентрации (МПК) ─ минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, которая подавляет рост и размножение возбудителя.

Таб. 1. Распределение антибиотиков по фармакодинамическим параметрам

МПК ─ минимальная подавляющая концентрация

С_max─ максимальная концентрация

ПФК ─ площадь под фармакокинетической кривой

t>МПК время, в течение которого концентрация антибиотика остается выше МПК

Режимы эмпирической антимикробной терапии

1. эскалационный (минимальный): выбор антимикробных препаратов происходит по возрастанию его активности ─ вначале препарат неширокого спектра, затем, при отсутствии эффекта, замена или присоединение другого препарата с более широким спектром антимикробного действия. Чаще всего используется в клинической практике при лечении легких и среднетяжелых инфекций. Может использоваться при тяжелых инфекциях в расчете на определенный промежуток времени, в течение которого, при необходимости, можно будет усилить антибактериальную терапию.

2. деэскалационный (максимальный): назначение мощного антибактериального препарата с максимально широким охватом вероятных возбудителей с первых суток лечения, с возможным последующим переходом на более простые препараты с более узким спектром действия с учетом полученных микробиологических данных. Применяется чаще у наиболее тяжелого контингента больных. Препаратом выбора для проведения деэскалационной антибактериальной терапии является имипенем/циластатин.

Антимикробная терапия беременных

Рациональное и эффективное применение антибиотиков во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

• необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);

• при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антибиотиков до 5 мес беременности;

• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Категории риска применения лекарств при беременности, разработанными FDA:

А─ В результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместр беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).

В─ Изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

С─ Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D─ Имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Х─ Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает потенциальную пользу.

Таб. 2. Антимикробная терапия при беременности

Таб. 3. Антимикробная терапия у людей пожилого возраста

Таб. 4. Антимикробная терапия у детей

Таб. 5. Антимикробная химиотерапия у больных с почечной недостаточностью

Таб. 6. Антимикробная химиотерапия у больных с заболеваниями печени

Таб. 7. Лекарственные взаимодействия основных групп химиотерапевтических средств

Показания к проведению комбинированной антибактериальной терапии:

1. тяжелое течение инфекции, требующее немедленного начала лечения до установления бактериологического диагноза (с целью расширения спектра антибактериальной активности);

2. смешанная инфекция с выделением различных микробных ассоциаций (при перфорации в брюшной полости, заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей) с целью расширения спектра антибактериальной активности;

3. уменьшение токсического действия за счет достижения быстрого и более полного эффекта при одновременном назначении двух (или нескольких) препаратов в меньших, чем обычные, курсовых дозах;

4. предупреждение или замедление развития устойчивости при хронических инфекциях (туберкулез, лепра, хронический бронхит), особенно в том случае, если используется препарат со стрептомициновым типом развития устойчивости (развивается быстро, после одно- двухкратного контакта с антибиотиком, путем «ступенчатой» мутации, не зависит от концентрации препарата в крови;

5. возможность усиления эффекта в расчете на синергидное действие антибиотиков при воздействии на устойчивую флору.

Побочные эффекты

Классификация побочных эффектов антибактериальной терапии (по И.А. Кассирскому):

1. аллергические реакции

2. токсическое действие

3. биологические эффекты

Аллергические реакции.

По числу вызываемых аллергических реакций на первом месте стоят пенициллины (в первую очередь природные), затем стрептомицин, ванкомицин, амфотерицин В, сульфаниламиды; реже ─ макролиды, тетрациклины, нитрофураны, оксихинолоны, рифампицин.

Клинические проявления аллергических проявлений:

1. анафилактический шок;

2. отек гортани;

3. агранулоцитоз, лейкопения;

4. сывороточная болезнь (крапивница, ангионевротический отек, повышение температуры тела, артралгии, спленомегалия, увеличение л/узлов, феномен Артюса-Сахарова);

5. эозинофилия (более 12%);

6. кровоточивость;

7. тромбоцитопения: чаще на фоне применения левомицетина, стрептомицина, тетрациклина;

8. волчаночноподобный синдром: пенициллин и стрептомицин;

9. поражения кожи и слизистых оболочек, фотодерматозы: тетрациклин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, гризеофульвин;

10. поражение органов дыхания (риниты, синуситы, трахеиты, бронхиты, бронхиальная астма): чаще при ингаляции пенициллинов и стрептомицина;

11. поражение сердца и сосудов (миокардит, пери- и панартериит): пенициллин и левомицетин;

12. поражение нервной системы (полиневриты, плекситы, радикулиты): пенициллины, стрептомицин, левомицетин; судорожные сокращения мышц, чаще икроножных ─ хиноксидин)

13. поражения ЖКТ (стоматиты, эзофагиты, гастроэнтериты, проктиты): пенициллины и стрептомицин;

14. поражение почек (очаговые нефриты, нефротический синдром): аминогликозиды, пенициллины, особенно метициллин, бацитрацин, левомицетин, полимиксин.

Профилактика и лечение аллергических осложнений:

1. тщательный сбор аллергологического анамнеза, выявление предрасположенности к гиперергическим реакциям

2. применение тестов на повышенную чувствительность к препаратам, в том числе серологические реакции (гемагглютинации, преципитации), а также реакции дегрануляции базофильных лейкоцитов периферической крови (реакция положительна, если при контакте с аллергеном дегранулируется не менее 50% базофилов)

3. устранение неоправданных комбинаций антибиотиков и необоснованного их профилактического применения у лиц со склонностью к аллергическим реакциям

4. устранение местного назначения антибиотиков, при возможности их парентерального применения (пенициллины, стрептомицин)

5. наблюдение за больным в течение 10-30 мин, после первого введения препарата

6. при развитии аллергической реакции ─ отмена препарата и лечение больного в зависимости от клинического проявления и степени выраженности реакции

Токсические реакции.

Возникают чаще аллергических, выраженность их часто прямо зависит от дозы препарата.

Токсические реакции подразделяют по преимущественному влиянию на важнейшие органы и системы

1. нейротоксические реакции:

• поражение слухового нерва: мономицин> канамицин> неомицин> стрептомицин> флоримицин> ристомицин;

• поражение вестибулярного аппарата: стрептомицин> флоримицин> канамицин> неомицин> гентамицин;

• поражение зрительного нерва: стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин В, ристомицин, налидиксовая кислота, энтеросептол при длительном приеме (более 1-го месяца);

• развитие полиневрита: стрептомицин, полимиксины, амфотерицин В, циклосерин, левомицетин, сульфаниламиды, Нитрофураны, оксихинолины, невиграмон, канамицин, гризеофульвин;

• развитие парестезий, головных болей, головокружения, атаки: полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В;

• поражение центральной нервной системы: циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин;

• прямое токсическое действие при интралюмбальном введении (галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги и мышечный гипертонус): стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, бензилпенициллин при внутривенном введении в дозе более 40 млн ЕД/сут;

• развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания, коллапс: аминогликозиды, линкомицин (при быстром внутривенном введении больших доз ─ более 200 мг/кг), клиндамицин, полимиксин В, энтеросептол.