11. Химия - Chemistry / Біонеорганічна, фізколоїдна і біоорганічні хімія. Вибрані лекції _Л.О. Гоцуляк, О.О. Мардашко та ін. - О_ ОДМУ, 1999. - 248 с

сульфазол) мають високу активність проти кокових бактерій і кишкових інфекцій.

Норсульфазол 2-(пара-амінобензолсульфамідо)-тіазол

Тіамін — один із найважливіших вітамінів. У його молекулі два гетероциклічних ядра — піримідинове та тіазольне, які з’єднані метиленовою групою.

Тіамін (вітамін В1)

Нестача вітаміну В1 у продуктах харчування призводить до тяжкої хвороби бері-бері, що виявляється нервовими розладами, порушенням серцевої діяльності та захворюваннями шкіри. Потреба у вітаміні В1 пов’язана з тим, що він у вигляді тіамінпірофосфату (кокарбоксилаза) входить до складу кількох ферментних систем, які каталізують процеси декарбоксилювання α-кетокислот, бере участь у синтезі ацетилкоензиму А тощо.

Шестичленні гетероцикли з одним та двома гетероатомами

Група піридину

Ядро піридину входить до складу багатьох природних сполук, наприклад, деяких алкалоїдів (нікотин, анабазин), вітамінів, коферментів, численних лікарських препаратів. До цієї групи належать гетероциклічні сполуки, які мають одне ядро з одним гетероатомом азоту (піридин), а також сполуки з конденсованими ядрами — хінолін, ізохінолін і акридин. В утворенні ароматичного секстету електронів (4n+2, де n=1) ядра піридину вільна електронна пара атома азоту участі не бере, тому він виявляє основні властивості, що наближаються до основності аніліну.

209

Внаслідок електроноакцепторної дії атома азоту молекула піридину полярна, і на всіх атомах вуглецю виникають деякі позитивні заряди.

Піридин — ароматична сполука. Він не окислюється дихроматом калію, азотною кислотою, термічно стійкий, але руйнується при нагріванні з перманганатом калію. Електронна густина в піридиновому циклі розподілена не однаково. Піридин у реакціях заміщення виявляє деякі особливості. Порівняно з бензолом він є менш реакційно спроможним стосовно електрофільних реагентів і більш реакційно спроможним щодо нуклеофільних реагентів.

Наприклад, бромування піридину — реакція електрофільного заміщення.

Гідроксилювання піридину — реакція нуклеофільного заміщення

+≈ 400 °C

+KOH

Реакція нуклеофільного заміщення відбувається тільки з сильними нуклеофільними реагентами (луги реагують із піридином тільки при t = 400 °С з утворенням солі α-піридинів). Із

210

біохімічної точки зору, важливими є такі похідні піридину, як нікотинова й ізонікотинова кислоти, амід нікотинової кислоти та деякі інші похідні. Широкого застосування у фтизіатрії сьогодні набув протитуберкульозний препарат тубазид — гідразид ізонікотинової кислоти (ізоніазид). Ізонікотинову кислоту дістають окисленням γ-піколіну:

Тубазид

Високою протитуберкульозною активністю, що перевищує активність пара-аміносаліцилової кислоти й антибіотика стрептоміцину, характеризуються продукти конденсації ізоніазиду з оксосполуками.

До них належать фтивазид, салюзид, ласуран тощо. Фтивазид є продуктом конденсації ізоніазиду (тубазиду) та

ваніліну:

Вітамін РР, або амід нікотинової кислоти, застосовується як протипеларгічний засіб, він є складовою частиною близько 100 ферментів, структурною одиницею коферментів НАД (нікотинамідаденіндинуклеотид) та НАДФ (нікотинамідаденінди-

211

нуклеотидфосфат), які разом із відповідними білками каталізують процес перенесення водню. Амід нікотинової кислоти одержують із β-піколіну:

Діетиламід нікотинової кислоти (кордіамін) є ефективним стимулятором ЦНС. Кордіамін одержують із хлорангідриду нікотинової кислоти:

Піридинове ядро міститься в піридоксалі та піридоксальфосфаті:

Відновлення піридину в піперидин порівняно з бензолом відбувається повільніше. Ядро піперидину є в основі деяких синтетичних замінників морфіну — промедолу та лідолу:

212

За своєю дією на ЦНС промедол близький до морфіну: він знижує чутливість ЦНС до больових імпульсів, умовні рефлекси, але меншою мірою ніж морфін пригнічує дихальний центр і збуджує центр блукаючого нерва.

Піперидинове ядро є у багатьох алкалоїдах, які мають різний вплив на ЦНС.

Коніїн токсичний, він паралізує нервові закінчення; лобелін й алкалоїди, що близькі до нього за структурою, застосовуються у вигляді гідрохлоридів як ефективні засоби, що стимулюють дихання.

Група хіноліну

Хінолін та ізохінолін належать до конденсованої системи піридину та бензольного ядра. Похідними хінолину є деякі природні алкалоїди, наприклад хінін і цинхонін — протималярійні та жарознижувальні засоби. Гідроксильований хінолін — структурний компонент деяких ліків, що характеризуються антибактеріальною та протигрибковою активністю. Препарати, що містять ядро хіноліну, застосовуються як хіміотерапевтичні й антисептичні засоби: ентеросептол, месказа, інтестопан, нітроксолін тощо.

213

Ізохінолінове ядро входить до складу деяких алкалоїдів, що мають знеболювальний (морфін) і протисудорожний (папаверин) ефект.

Група піримідину

Шестичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами називаються азинами. Наявність другого атома азоту в ядрі значно знижує його електронну густину, особливо в положенні 2, 4, 6. У реакції електрофільного заміщення азини практично не вступають. Їх реакційна здатність помітно збільшується за уведення електронодонорних замісників (–ОН, –NH2).

Ядро піримідину входить до складу багатьох біологічно активних сполук: деяких вітамінів, ліків, нуклеїнових кислот тощо. Особливо важливі гідроксита амінопохідні піримідину: урацил, тимін і цитозин — компоненти нуклеїнових кислот. Їм притаманна лактим-лактамна таутомерія:

Тимін (2,4-дигідрокси-5-метилпіримідин)

214

H

Цитозин (4-аміно-2-гідроксипіримідин)

Урацил, тимін, цитозин — тверді сполуки, мають високу температуру плавлення, розчинні у воді, але нерозчинні в неполярних органічних розчинниках. Для них є характерним наявність міжмолекулярних водневих зв’язків, що відіграють значну роль у формуванні просторової структури нуклеїнових кислот.

H O

Урацил (димер)

У нуклеїнових кислотах урацил, тимін і цитозин перебувають у вигляді N-глікозидів β-рибози чи β-дезоксирибози — нуклеозидів. Фосфорильовані нуклеозиди утворюють групу нуклеотидів.

215

Фторпохідні урацилу та тиміну застосовуються в онкології для лікування шлунково-кишкового тракту. 5-Фторурацил належить до групи антиметаболітів. Протипухлинна активність препарату залежить від його перетворення в ракових клітинах на речовину, яка є конкурентним інгібітором ферменту (тимідинсинтетаза), що бере участь у синтезі ДНК.

H 5-Фторурацил

Наявність гідроксильних груп надає похідним піримідину кислотних властивостей. Так, 2, 4, 6-тригідроксипіримідин (барбітурова кислота) — сильніша за оцтову.

Для барбітурової кислоти характерними є два види таутомерії — лактим-лактамна та кето-енольна. Як снотворні та протисудомні засоби в медицині застосовують 5,5-дизаміщені похідні барбітурової кислоти — барбітурати. Вони утворюють водорозчинні солі. Для барбітуратів можлива тільки лактимлактамна таутомерія.

Біциклічні гетероцикли

Група пурину

Пурин — це конденсована система, яка складається з двох гетероциклів — піримідину й імідазолу.

216

Пурин — це ароматична сполука. Його вісім р-електронів чотирьох подвійних зв’язків і неподілена пара електронів атома азоту в положенні 9 утворюють децет електронів, що відповідає правилу Хюккеля (4n + 2, де n = 2).

Пурин стійкий до дії окисників, добре розчинний у воді, амфотерний, утворює солі не тільки з сильними кислотами (азот піримідинового ядра), але й з лужними металами (NH-група). Найбільше біологічне значення мають гідрокси- й амінопохідні пурину. Так, амінопурини (аденін і гуанін), поряд із цитозином, тиміном та урацилом, є азотистими основами нуклеїнових кислот. Крім того, вони входять до складу деяких коферментів.

Аденін і гуанін можуть перебувати в таутомерних формах.

Похідне пурину 6-меркаптопурин застосовується для лікування хворих на гострий лейкоз або хронічний мієлолейкоз.

SH

6-Меркаптопурин

217

Антилейкемічна активність 6-меркаптопурину пов’язана з його біологічною дією як антиметаболіту пуринів. За будовою 6-меркаптопурин близький до аденіну та гуаніну. Як структурний аналог цих сполук 6-меркаптопурин активно втручається в обмін пуринів, спричиняючи порушення синтезу нуклеїнових кислот. Особливо ця дія виявляється в деяких пухлинних клітинах і незрілих лейкоцитах.

Пуринові та піримідинові основи також входять до складу так званих макроергічних сполук АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ, ТТФ. Ці сполуки у фосфоефірних зв’язках накопичують енергію, яка необхідна для перебігу багатьох біологічних процесів.

OH OH

Аденозинтрифосфорна кислота (АТФ)

Аденін і гуанін у складі нуклеозидів легко дезамінують ферментативно або in vitro під дією HNO2, утворюючи гіпоксантин і ксантин:

218