14. Гистология - Histology / Эмбриология, тератология и основы репродукции человека _ В.Н. Запорожан, В.К. Напханюк, Е.Л. Холодкова. - О._ ОГМУ, 2000. - 378 с

дермального кольца зародыша и считается обязательным индуктором в развитии конечности и участвует в ее удлинении, а также в дифференциации мезенхимных частей конечностей. Предполагают, что гребень поддерживается мезенхимой (фактор поддержки апикальной эктодермы) до периода специализации отдельных частей конечностей. Вероятно, АЭГ также влияет на апоптоз и участвует в поддержании краевой мускулатуры почки конечности. Важное значение в формировании конечностей имеет также межклеточное вещество.

Апоптоз является одним из основных морфогенетических процессов, обеспечивающих формирование конечностей. Например, в межпальцевых участках отмирание мезенхимных клеток необходимо для образования отдельных пальцев.

В становлении нормальной структуры у человеческих зародышей наблюдается следующая последовательность: формирование скелета и врастание кровеносных сосудов в зачаток конечности предшествует врастанию нервов, а вслед за мышечной дифференцировкой начинается проникновение двигательных нервов.

Скелет конечностей. Скелетные элементы конечностей появляются сначала в мезенхиме, затем в хряще и, наконец, в кости. Кости развиваются в конце зародышевого периода, а окостеневающие участки продолжают появляться в плодном периоде и постнатально.

Ключица, являющаяся атипичной — перепончатой костью,

— первый скелетный элемент тела, который начинает окостеневать где-то между 6-й и 7-й неделями. В это же время начинают окостеневать нижняя и верхняя челюсти, затем плечевая, лучевая, бедренная, большеберцовая и локтевая кости.

К рождению появляется большинство первичных центров оссификации конечностей. Вскоре после рождения начинают окостеневать следующие кости: пяточная, таранная, кубовидная; дистальный конец плеча и проксимальный конец большеберцовой; иногда головка бедра, головчатая и крючковидная. Эти сведения необходимы для определения зрелости новорожденного.

Кровоснабжение конечностей. Предполагают, что источни-

ком сосудов развивающихся конечностей являются внутреннее структурирование и ветвление сосудистых клеток и внутренние подавляющие факторы, которые ограничивают проникновение сосудов и снижают частоту деления.

239

Краевые вены конечностей особенно хорошо сформированы вдоль постаксиальных границ. Подкожные локтевая и малоберцовая вены существуют как v. basilica и v. saphena parva, соответственно, поэтому эти сосуды имеют важное значение при определении постаксиальных границ у взрослых. Преаксиальные границы снабжают вторичные сосуды. Это v. cephalica и v. saphena magna, которые обозначают преаксиальные границы у взрослых.

Исходные сосуды, кровоснабжающие почку конечности, редуцируются до аксиальной артерии, которая в верхней конечности формирует подключичную, подмышечную и плечевую. Дистальнее она представлена передней межкостной артерией. Вторичные сосуды включают срединную артерию (с сопровождающим ее срединным нервом), локтевую и лучевую артерии.

Аксиальная артерия нижней конечности берет начало из пупочной. У взрослого человека она представлена нижней ягодичной артерией, общей подвздошной, частью подколенной и верхней большеберцовой артериями. Возможными вариантами являются высокое деление подколенной артерии, замещение задней большеберцовой малоберцовой артерией и ответвление a. dorsalis pedis от малоберцовой, а не от передней большеберцовой.

Иннервация конечностей. К 5-ти неделям вентральные ветви определенных спинномозговых нервов объединяются в такие сплетения конечностей: плечевое (C5-8 и T1) и поясничнокрестцовое (L1-5). Из этих сплетений развиваются главные нервы, например, лучевой, срединный и локтевой — верхней конечности, которые интенсивно врастают в ее зачаток. Направление специфических волокон в конечностях маскируется реорганизацией, происходящей в сплетениях. Главные нервы в этот период содержат определенное количество волокон, например, С5-Т1 — лучевого и срединного, С7-Т1 — локтевого. Перечисленные нервы дают начало ветвям, идущим к группам мышц и к коже. К 7-ми неделям иннервация аналогична таковой у взрослых. Более крупные нервные стволы затем прогрес-

сивно врастают в конечности. Так как входящие в их состав волокна берут начало более, чем из одного корешка спинного мозга, например, С7-Т1 в локтевом нерве, распределение такого периферического нерва, как локтевой отличается от

240

спинномозгового нерва, например, как Т1, вследствие того, что он содержит дополнительные волокна, а также из-за того, что Т1 сам является компонентом других периферических нервов.

В плече сгибатели, например, бицепс иннервируются кож- но-мышечным нервом, разгибатели (трицепс) — лучевым. В предплечье сгибатели иннервируются срединным и локтевым нервами, разгибатели — лучевым и задним межкостным. В бедре передние мышцы, например, m. quadriceps иннервируются бедренным нервом, задняя группа (подколенная) — седалищным, а медиальная (приводящие мышцы) — запирательным нервом. В голени задние мышцы, например, икроножная — иннервируются большеберцовым нервом, передняя группа — глубоким малоберцовым, и латеральная (малоберцовые мышцы)

— поверхностным малоберцовым.

Иннервация кожи конечностей. Нервные волокна достига-

ют поверхностной эктодермы уже у пятинедельного зародыша. К концу зародышевого периода волокна закрепляются в пальцах, а кожная зона (дерматом) становится исчерченной. Каждый дерматом сопровождается чувствительными волокнами одиночного дорзального корешка через дорзальные и вентральные ветви соответствующего им спинномозгового нерва. Вариабельность расположения и перекрывание дерматомами друг друга осложняет ход дерматомов. Дерматомная последовательность кожной иннервации снижается вдоль преаксиальных и поднимается вдоль постаксиальных границ конечностей:

С4, 5, 6, 7, Т1, 2 — в верхней конечности и L1, 2, 3, 4, 5, S1, 2

—в нижней конечности.

Развитие мышц. Предмышечные оболочки, окружающие

скелетную сердцевину, формируют первый видимый мышечный зачаток. Даже к тому времени, когда хрящевые скелетные элементы имеют такой же вид, как и у взрослых, трудно отличить отдельные мышцы. Группы будущих мышц (сгибатели и разгибатели) склеиваются друг с другом; степень их развития уменьшается в дистальном направлении, где они сливаются с недифференцированной мезенхимой. Большинство мышц можно идентифицировать к 8 неделям (табл. 2.9.1).

241

Особенности движений новорожденных. Зрелый новорож-

денный находится в сгибательной позе, и во всех четырех конечностях тонус сгибателей повышен. Положение головы таково, что обычно лицо повернуто вправо. Как правило, насильственные движения бицепсов, коленных и голеностопных суставов осуществляются легко.

243

ГЛАВА 3

ТЕРАТОЛОГИЯ

3.1. СВЕДЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ

ИПАТОГЕНЕЗЕ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

Тератология (от греч. teras — чудовище) — наука о наследственных пороках, их проявлениях, частоте и механизмах формирования врожденных аномалий развития. Для клинического распознавания пороков развития иногда используется термин

дисморфология.

Определения и распространенность

Врожденные пороки развития (ВПР) — стойкие морфоло-

гические изменения органа или организма, выходящие за пределы вариаций их строения и возникающие внутриутробно в результате нарушений развития зародыша/плода. Это крупные (макроскопические) структурные аномалии, которые обычно обнаруживаются при рождении, например, расщелина губы.

Аномалии. Наследственные аномалии включают не только крупные структурные дефекты, но также микроскопические пороки развития, врожденные метаболические отклонения, физиологические изменения, отставание умственного развития, клеточные и молекулярные аномалии. Те из них, которые неблагоприятно воздействуют на функциональную или социальную приспособляемость, часто называют большими, а не имеющие ни медицинских, ни косметических последствий могут быть отнесены к «средним». Многочисленные мелкие аномалии — стигмы дисэмбриогенеза являются вариантами нормы. Некоторые из них имеют диагностическое значение. Малые аномалии локализуются, как правило, на лице, ушной ра-

244

ковине, волосах, руках и ногах. Наличие двух или более малых пороков развития часто является манифестацией более крупных пороков.

Деформация означает изменение формы и/или локализации изначально нормально сформированного органа. Примерами могут служить врожденные стерномастоидальный тортиколлис (кривошея), талипес (косолапость), врожденный вывих бедра или постуральный сколиоз.

Дисплазия — патологическое формирование тканей. Термины «гетеротопия» или «аберрация» тканей использу-

ются при обнаружении тканей в местах, им не свойственных, например, ткани поджелудочной железы в стенке желудка.

Термин «метаплазия» относится к преобразованию одного вида дифференцированной ткани в другой, например, развитие кости в мышечной ткани.

Эктопия — расположение органа в необычном для него месте, например, сердца — в брюшной полости.

Эмбриональные неоплазмы — новообразования, образующиеся во время пренатального или в раннем постнатальном периоде жизни из отдельных незрелых рудиментов органов или тканей. Так, это — медуллобластома (в головном мозге, в частности, в мозжечке), ретинобластома (незрелая ткань сетчатки) и нефробластома (из почечной бластемы).

Тератома — доброкачественное или злокачественное новообразование, состоящее из нескольких видов тканей, не характерных для данного участка (Willis). Наиболее частыми компонентами являются: зрелая или незрелая кожа, зубы, ткань центральной нервной системы, слизистая ткань и железы. Преимущественная локализация их — это яичники, яички, переднее средостение и область крестцово-копчикового сочленения. Иногда в процесс включаются высокоорганизованные части организма, например, конечность, выступающая из крыши глотки или неба. Вероятно, тератома развивается из участка плюрипотентной эмбриональной ткани, которая выходит из-под контроля первичного организатора.

Остановка развития означает прекращение нормального процесса развития. Классическим примером такой ситуации является расщелина нёба.

Распространенность может быть определена как вероятность, в среднем, появления аномалии развития у живого или мертворожденного младенца. Так как это понятие не включа-

245

ет зародышей и плодов, распространенность не отражает реальной частоты встречаемости пороков развития. Встречаемость «больших» врожденных пороков составляет, как минимум, 1,5–2,5 % от общего числа родов, но варьирует в зависимости от вида аномалии, а также от страны, поэтому, по данным некоторых авторов, распространенность этих пороков составляет от 3 до 7 %. Если в это число включить «малые» (средние) аномалии, то их количество возрастет до 6–15 %. Эти цифры относятся к новорожденным, но, возможно, будут намного выше, если учитывать эмбриональный период.

Некоторые исследователи считают, что, как минимум, одна пятая, а, возможно, и три четверти всех концептусов абортируются самопроизвольно, при этом многие из них имеют хромосомные аберрации. Большинство (более 90 %) концептусов с пороками абортируются самопроизвольно, тогда как нормально сформированные концептусы абортируются в 18 % случаев. Таким образом, спонтанные аборты значительно снижают количество новорожденных с врожденными пороками развития. Более того, аномалии развития, которые не были обнаружены при рождении, могут быть определены при обследовании новорожденных и детей. Например, при рождении обнаруживают только половину случаев гидроцефалии и только 6 % случаев — пилоростеноза. Итак, можно сделать вывод, что реальная частота формирования ВПР значительно более высокая, чем распространенность при рождении.

Этиология

Установлено, что в 25 % случаев пороки развития являются следствием воздействия известных генетических и хромосомных факторов, в 10 % — известных факторов окружающей среды, например, вирусов и в 65 % — неизвестных факторов. Последняя категория, возможно, включает, полигенные и мультифакторные причины, также, как и спонтанные случаи. Тем не менее, все врожденные пороки являются мультифакторными, так как ни мутантный ген, ни тератоген не оказывают своего воздействия изолированно. В настоящее время систематизированы и изучаются с помощью технологий рекомбинантных ДНК более 4000 вариантов менделевского наследования у человека.

Генетические расстройства можно разделить на следующие основные группы: 1) дефекты одного гена, 2) хромосомные

246

аберрации и 3) наследственные пороки развития с сильно выраженным генетическим компонентом.

Дефекты одного гена являются следствием мутации генов. Соответствующий ген может находиться в аутосоме или в Х- хромосоме и быть доминантным, проявляющимся даже при наличии его только в одной из пары хромосом, или рецессивным, проявляющимся только при наличии его в обеих парных хромосомах. Примерами аутосомно-доминантного наследования являются ахондроплазия, серповидно-клеточная анемия, нейрофиброматоз (Реклингаузена) и наследственная хорея (Хантингтона). Случаи аутосомно-рецессивного наследования включают цистофиброз и GM2 ганглизидоз (Тея-Сакса). Гемофилия и псевдогипертрофическая мышечная дистрофия (Дюшенна) являются Х-сцепленными и рецессивными. Составлен каталог нескольких тысяч моногенных расстройств. Считается, что одиночные мутации могут повредить «главный» ген, который контролирует несколько подчиненных ему генов.

Хромосомные аберрации часто связывают со спонтанными абортами. При таких патологиях в процесс может вовлекаться различное количество хромосом, например, лишняя хромосома при трисомиях в результате оплодотворения гамет, несущих две копии одной хромосомы. Такие патологические гаметы появляются при нарушении расхождения гомологичных пар хромосом во время анафазы первого или второго мейоза. Этот процесс называют нерасхождением и связывают с пожилым возрастом матери. Наиболее часто встречаются трисомии по 21, 18 и 13 хромосомам. В дополнение к аутосомным аберрациям могут встречаться аномалии половых хромосом. Две из них — ХО и ХХY — легко распознаются. Другим видом аберраций являются хромосомные обрывы.

Преходящий Х синдром — наиболее частая наследственная причина отставания умственного развития. При этой аномалии наблюдается увеличенная нижняя челюсть (прогнатизм) и большие уши. Ген, расположенный в длинном плече Х-хромо- сомы, приводит к неустойчивости Xq27.3 участка, в котором такие хромосомы легко разрываются. Эти участки могут быть определены при помощи анализа ДНК. Тип наследования необычный. Некоторые мужчины являются бессимптомными носителями и передают этот ген своим дочерям, у которых также не будет проявлений, тогда как у их детей как женского, так и мужского пола синдром может проявиться. Наличие та-

247

ких симптомов — следствие повышенного метилирования в хрупких участках ДНК.

Высокая частота хромосомных аберраций обнаруживается

вматериале ранних спонтанных абортов (60 % в первом триместре). Это происходит обычно во время мейоза, чаще вследствие нерасхождения хромосом, во время оплодотворения (триплоидия) или позже (тетраплоидия или мозаицизм). Наиболее распространенными являются моносомия Х (45, Х), большинство случаев которой приводит к летальному исходу еще

впренатальном периоде, трисомии 13, 16, 18, 21 и триплоидии. Было установлено, что примерно половина ранних концептусов имеет хромосомные аномалии. Считается, что хромосомные аберрации часто бывают причиной смерти в перинатальный период, а патологический кариотип обнаружен у многих младенцев с летальными пороками развития.

Трисомия 21 (или синдром Дауна), является частой причиной отставания умственного развития. Этот порок характеризуется следующими признаками: уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, маленькие уши, высунутый язык, гипотония, разболтанность суставов, гипоплазия средней фаланги пятого пальца, особые дерматоглифические линии, расширенные промежутки между первым и вторым пальцами ног, пороки сердца и всегда — отставание умственного развития. Большинство концептусов с трисомией 21, вероятно, абортируются спонтанно. Неправильное распределение хромосом (обычно, 47, ХХ, +21 или 47, ХY, +21) случается из-за пожилого возраста матери, возможно, вследствие снижения способности абортировать аномальный концептус.

Нерасхождение хромосом (во время первого или второго мейотического деления) происходит, обычно, во время оогенеза, но может произойти и во время сперматогенеза. Вариантами могут быть транслокации и мозаицизм. Частота таких аномалий варьирует от 0,5 до 2 на 1000 живых новорожденных. Риск трисомии 21 составляет всего лишь 1:1667 у 20-летних матерей, и повышается до 1:5 у 49-летних. Материнская сыворотка содержит меньше альфа-фетопротеина и эстриола и больше человеческого хорионического гонадотропина, чем при нормальной беременности.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) характеризуется следую-

щими признаками: вялость, отставание умственного развития, гипертония, сжатые ручки и сглаженность кожных линий на

248