Реакции типа с

Кумуляция(от лат.cumulatio– увеличение, скопление) – повышение интенсивности ответной реакции организма на повторное введение лекарства. Различают 2 вида кумуляции:

• Материальная кумуляция – связана с накоплением в организме молекул лекарства, если оно вводится со скоростью большей, чем скорость элиминации этого лекарства. Наиболее характерен этот вид кумуляции для высоколипофильных веществ, которые имеют низкую скорость элиминации (сердечные гликозиды, барбитуровые препараты, амиодарон). Материальная кумуляция имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны. Лекарственные средства, способные к кумуляции имеют длительное действие, поэтому их можно применять нечасто и это удобно для пациента. Однако, за счет кумуляциилекарства достаточно высок риск развития интоксикации, если уровень лекарства в организме превысит токсический порог.

• Функциональная кумуляция – связана с тем, что фармакологический эффект лекарства сохраняется в организме больший период времени, чем само это лекарство. При повторном введении такого лекарства суммируются не его количества в организме, а эффекты этого лекарства. Функциональная кумуляция характерна для лекарственных средств, которые оказывают необратимое воздействие на субстрат. Например, тиклопидин быстро инактивируется в воротной вене кишечника, но при этом он успевает необратимо изменить мембрану эритроцитов, которые находятся в крови этой вены. При повторных введениях тиклопидина его эффекты суммируются, т.е. все большее и большее число эритроцитов подвергается необратимой модификации и реологические свойства крови улучшаются.

Толерантность (привыкание).Толерантность представляет собой эффект обратный кумуляции. Под толерантностью понимают снижение ответной реакции организма на повторные введения лекарственного средства. Для того, чтобы восстановить реакцию на лекарство его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах. Так, например, обычная доза диазепама для лечения фобий (тревожных неврозов) составляет 5-10 мг/сут, на фоне развития толерантности при длительном приеме она может составлять до 1000 мг/сут. Различают 2 вида толерантности:

• Истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении лекарства, она не зависит от степени его всасывания в кровоток. В основе истинной толерантности лежат, как правило, фармакодинамические механизмы привыкания:

• Десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству. Например, -адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию-адренорецепторов и фосфорилированные рецепторы не способны ответить на-адреномиметики.

• Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ. Если лекарственное средство блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан сup-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при длительном приеме-адреноблокаторов число-адренорецепторов на поверхности клеток начинает компенсаторно увеличиваться за счет синтеза новых молекул и требуются все более высокие дозы лекарства, чтобы блокировать новые рецепторы.

• Включение компенсаторных механизмов регуляции. Например, при первом введении гипотензивного средства нифедипина у пациента может развиться ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления). Однако, при последующих введениях барорефлексы адаптируются к способности лекарства расширять сосуды и не допускают падения артериального давления ниже уровня, необходимого для кровоснабжения мозга.

Истинная толерантность может носить не только приобретенный, но и врожденный характер. Так, например, афро-американцы обладают врожденной толерантностью к -адреноблокаторам и ингибиторам АПФ, а европейцы – к -адреноблокирующим средствам.

• Относительная толерантность (псевдотолерантность). Этот вид толерантности развивается только при введении лекарства внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства. Данный вид толерантности искусственно вырабатывали в древние века лица, которые боялись быть отравленными. Наиболее показателен пример Митридата Великого (ок. 132-63 гг до н.э.) царя Понта Эвксийского. Отравив свою мать он достиг вершины власти, но при этом сам стал панически бояться быть отравленным соперниками. В течение многих лет он принимал внутрь в небольших дозах различные яды и наконец, потерял к ним восприимчивость. Когда Понт был завоеван Цезарем Митридат, чтобы избежать позорного пленения пытался покончить с собой и просил вначале сына, а затем жену дать ему яд. Но его организм не воспринимал яд и, наконец, царю пришлось просить раба, чтобы тот заколол его. Данный пример толерантности связан с тем, что яд не абсорбировался в кишечнике Митридата, но если бы ему была введена даже ничтожная доля яда парентерально, он, несомненно бы, погиб.

Тахифилаксия(от греч.tachys– быстрый,phylaxis– бдительность, охрана) – состояние при котором часто введение лекарственного средства вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях лекарства его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем. Например, действие симпатомиметика эфедрина связано с вытеснением норадреналина из окончаний симпатических нервов. Если эфедрин вводят слишком часто, то запас норадреналина в окончаниях не успевает возобновиться и тахифилаксия развивается уже через 3-5 введений эфедрина.

Лекарственная зависимость.«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души». Эта мысль была высказанаA.Huxleyв его работе «TheDoorsofPerception» и до сих пор именно она выражает всю суть существования проблемы лекарственной зависимости.

Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм лекарственного средства и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать лекарство, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии лекарства в организме. Такое определение было сформулировано комитетом экспертов ВОЗ в 1957 г.

Лекарственная зависимость характеризуется:

• Психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема лекарства. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе лекарство, вызвавшее зависимость. Стремление к приему лекарства может колебаться от простого желания до страстной жажды приема лекарства, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению лекарственного средства. Основой психологической зависимости является вера человека в действие лекарства. Косвенно это подтверждается тем, что в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо (неактивным таблеткам, инъекциям дистиллированной воды).

• Физической зависимостью. Физической зависимостью называют нарушение нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем лекарства для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса получившего название абстинентного синдрома (от лат. abstinentia– воздержание). Абстинентный синдром – комплекс психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия лекарства. Например: морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, суживает зрачки, вызывает запор; при абстиненции у пациента возникают мучительные боли, частое шумное дыхание, зрачки расширены и развивается упорная диарея.

• Толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Таблица 3. Основные психоактивные вещества, способные вызывать зависимость

Вещество	Физическая зависимость	Психологическая зависимость	Толерантность
Вещества, угнетающие ЦНС опиоиды барбитураты алкоголь	  	  	  
Анксиолитики длительного действия (диазепам) короткого действия (альпразолам)	 	 	 
Стимуляторы ЦНС амфетамин кокаин кофеин, никотин (табак)	? 0 0	  	  
Галлюциногены LSD мескалин, пейот марихуана	0 0 0	  	  0

Примечание: 0 – данного эффекта не наблюдается; +-++++ - наличие эффекта от слабовыраженного до сильновыраженного

В 1992 г комитетом экспертов ВОЗ, а в 1994 г Американской психиатрической ассоциацией были сформулированы 7 критериев определяющих факт наличия лекарственной зависимости:

1. Наличие толерантности.

2. Развитие психологических или физических проявлений синдрома отмены при прекращении приема лекарства.

3. Вещество принимается в дозах или в течение периода времени, которые превышают общепринятые рекомендованные показатели.

4. Наличие непреодолимого желания продолжать прием лекарства или безуспешные попытки прекратить его прием, взять прием под контроль.

5. Большая часть сознательной деятельности и большая часть времени у человека направлена на приобретение вещества или на восстановление нормальной жизнедеятельности после его приема.

6. Основные проявления социальной, профессиональной или личностной активности вследствие приема субстанции повышаются или понижаются.

7. Вещество продолжает приниматься, несмотря на знания о возможности возникновения постоянных или периодических проблем со здоровьем (как соматическим, так и психическим) обусловленных злоупотреблением данным веществом.

От лекарственной зависимости следует отличать несколько близких по смыслу, но более узких понятий:

• Наркомания (наркотическая зависимость) – это компульсивное применение лекарственного средства, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. Таким образом, наркомания – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, для нее характерны все 7 вышеперечисленных признаков лекарственной зависимости. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

• Пристрастие к лекарству. Это понятие характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Для пристрастия характерно наличие не менее 4 из вышеперечисленных признаков. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

• Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление лекарственными средствами охватывает только социальные аспекты применения лекарств, для него характерно сочетание критериев 3 и 7 из определения, данного ВОЗ. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший.

В основе современных методик лежат следующие принципы:

• психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

• групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов);

• постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии;

• проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов);

• лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом);

• нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа.

РЕАКЦИИ ТИПА D.

Тератогенность(от греч.teratos– монстр, чудовище) – способность лекарства при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода. Лекарственное средство способно вызвать нарушения развития ребенка на любой из 3 стадий:

• Оплодотворения и имплантации (первые 17 дней беременности) – в эту стадию может произойти нарушение беременности, которое закончится выкидышем.

• Органогенеза (18-55 дни гестации) – наиболее уязвимый период, его нарушение вызывает одни из самых тяжелых уродств.

• Роста и развития (после 56 дня беременности) – в этот период редко возникают системные аномалии. Чаще всего нарушения проявляются в виде поражений части органа (пороки сердца, атрезия анального отверстия) или различные функциональные нарушения.

В таблице 4 перечислены наиболее часто используемые лекарственные средства, способные оказать тератогенное действие.

Канцерогенность– способность лекарства вызывать опухолевую трансформацию соматических клеток. Механизмы канцерогенеза чрезвычайно сложны, но могут быть объединены в 3 группы:

• Изменение в структуре ДНК под влиянием лекарства. Данный механизм возможен у алкилирующих противоопухолевых средств, антибиотика гризеофульвина.

• Угнетение иммунной системы (в норме иммунная система отслеживает возникновение злокачественных клеток и обеспечивает их уничтожение).

• Изменение гормонального фона. Нарушение естественного гормонального фона служит толчком для развития опухолевого роста в гормонзависимых тканях.

Таблица 4. Лекарственные средства, оказывающие тератогенный эффект у человека.

Лекарственное средство	Аномалия
Талидомид	Фокомелия; множественные дефекты
Противобластомные средства	Множественные дефекты
Андрогены	Вирилизация; дефекты сердца, конечностей, пищевода
Прогестины	Вирилизация женского плода
Стильбэстрол	Вагинальная карцинома в подростковом возрасте у потомства
Кортикостероиды	Расщепление неба и губы, дефекты сердца
Тетрациклины	Изменение цвета и деформация зубов; задержка роста костей
Варфарин	Дефекты носа, глаз, рук; задержка роста
Фенитоин	Гипоплазия фаланг, расщепление губы/неба, микроцефалия
Антитиреоидные средства	Зоб и гипотиреоз у плода
Индометацин/аспирин	Преждевременное закрытие Боталлова протока

Мутагенность– способность лекарственного средства вызывать дефекты генетической информации в генеративных клетках человека и передавать эти изменения по наследству.