Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств

Индивидуальность скорости метаболизма лекарственных веществ в организме человека связана со следующими факторами:

1. Возрастом и полом.У плода система ферментов печени начинает функционировать уже на 6-8 неделе беременности, однако, активность ферментов биотрансформации к моменту рождения ребенка составляет только 20-80% активности взрослого. Отмечаются и качественные различия: глюкуронизация и сульфатирование лекарств в полной мере формируются только к концу первого года жизни. Основной реакцией метаболизма в организме ребенка является метилирование (так, теофиллин трансформируется у него в кофеин), а основным цитохромомCYP3A7 изоформа (которая у взрослого практически не принимает участия в окислении лекарств).

Схема 7. Синтетические реакции метаболизма. 1 – глюкуронизация; 2 – ацетилирование; 3 – метилирование; 4 – сульфатирование; 5 – глицилирование (обратите внимание, что в данном случае реакция протекает с активированным ксенобиотиком, а не конъюгирующим веществом).

В пожилом возрасте наблюдается снижение скорости метаболизма лекарств, обусловленное дегенеративными изменениями в клетках печени, снижением кровотока через нее. Снижается интенсивность процессов ацетилирования и усиливается доля окислительных реакций.

Половые различия наиболее четко сказываются на активности цитохрома Р₄₅₀. Андрогены являются индукторами микросомальных ферментов, поэтому скорость оксилительного метаболизма в организме мужчины выше, чем у женщины (эстрогены и гестагены являются ингибиторами микросомальных ферментов).

2. Заболеваниями, влияющими на метаболизм лекарств.Острые и хронические заболевания печени, связанные с гибелью гепатоцитов (гепатиты, циррозы) приводят к замедлению метаболизма лекарств в связи с потерей ферментативных систем, развитием порто-кавальных анастомозов и сбросом крови из воротной вены в нижнюю полую вену минуя печень. Заболевания сердца, приводящие к хронической застойной сердечной недостаточности снижают интенсивность кровотока в печени и могут нарушать метаболизм лекарств путем снижения скорости их поступления в печень.

3. Воздействием лекарственных веществ на системы метаболизма. Некоторые лекарственные вещества не только метаболизируются ферментативными системами нашего организма, но и оказывают на них непосредственное воздействие. Различают индукторы и ингибиторы биотрансформации.

• Индукторы метаболизма это вещества, которые повышают скорость метаболизма лекарств при регулярном применении. Это связано с их способностью стимулировать синтез ферментов биотрансформации. Наиболее важными индукторами являются производные барбитуровой кислоты, фенитоин (противоэпилептическое средство), антибиотики рифампицин и гризеофульвин, глюкокортикостероиды и анаболические стероиды. Индукция микросомальных ферментов приводит к парадоксальному ослаблению эффектов лекарств, которые назначаются совместно с лекарствами-индукторами.

• Ингибиторы биотрансформации – это вещества, которые снижают скорость метаболизма лекарств при повторном регулярном применении. Механизмы ингибирования различны и могут быть связаны как с прямой инактивацией цитохромов, так и с нарушением переноса электронов по цепи НАДН₂-зависимых флавопротеинов. Наиболее известными ингибиторами являются циметидин (Н₂-гистаминоблокатор), эритромицин (макролидный антибиотик), кетоконазол (противогрибковое средство). Ингибирование ферментов приводит к парадоксальному усилению эффектов лекарственных веществ, которые назначаются совместно с лекарствами-ингибиторами. Иногда это может даже спровоцировать развитие интоксикации, несмотря на то, что лекарство применяют в обычных терапевтических дозах.

4. Генетические особенности организма. Гены, кодирующие синтез белков-ферментов могут быть представлены несколькими аллелями с разной степенью экспрессии. Так, например, по активности ацетилирования все люди могут быть разделены на группы быстрых, умеренных и медленных ацетиляторов. При лечении лекарственными средствами, которые метаболизируются путем ацетилирования (прокаинамид, гидралазин, изониазид) у людей из группы медленных ацетиляторов биотрансформация лекарств будет замедлена. Это не скажется на общей эффективности терапии, но может привести к проявлению токсического действия лекарства. Кроме того, установлена корреляция между развитием рака мочевого пузыря и медленным фенотипом ацетилирования, а также раком кишечника и быстрым фенотипом ацетилирования. Среди эскимосов доля медленных ацетиляторов составляет 5%, у японцев – 5-10%, у жителей Западной Европы и Америки – 45-50%.