Кузин_Хирургические_Болезни / Кузин_Синдром_системного_ответа_на_воспаление

Глава 1 СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА НА ВОСПАЛЕНИЕ

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тка­ней тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пе­ресмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунно­го ответа на него. Установлено, что универсальным механизмом, опреде­ляющим физиологические и патологические процессы в организме, явля­ются межклеточные взаимоотношения.

Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получившая название цитокиновои системы. В связи с этим мы сочли целесообразным перед изложением частных вопросов вос­палительных заболеваний дать краткие сведения о современных представ­лениях о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономер­ностями, свойственными всякому острому воспалению. Воспалительный про­цесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновои системы, по одним и тем же закономерностям, как при внедрении инфекции, так и при воздействии трав­мы, очагов некроза тканей, ожогов и некоторых других факторов.

Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, обусловленные поражением того или другого органа, его локализацией: на­пример, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойствен­ными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры те­ла, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса. При физикальном исследова­нии выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, по­зволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Реакция орга­низма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важ­ных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа симптомы, свойствен­ные воспалению, становится более выраженными, обычно начинают появ­ляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в ви­де значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии, высокого лейкоцито­за. Реакция на тяжелое воспаление принимает системный характер и проте­кает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в ответную реакцию практически все системы организма. Такой тип реак­ции по предложению согласительной комиссии американских хирургов (1992) называют синдромом системной реакции организма на воспаление (Sys­temic Inflammatory Response Syndrome — SIRS).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный про­цесс, и восстановление поврежденной ткани.

Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиа­торов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реак­цией с типичными местными проявлениями болезни и умеренной, малоза­метной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция за­щищает организм, освобождает его от патогенных факторов, отграничивает "чужеродное" от "своего", чем способствует выздоровлению.

12

Медиаторы воспаления. В эту группу входит множество активных хими­ческих соединений: 1) цитокины (провоспалительные и антивоспалитель­ные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радика­лы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазо-прессин, простагландины, гормон роста); 7) фактор активации тромбоци­тов; 8) монооксид азота (N0) и др.

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, они очищают внутреннюю среду организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных своих тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирую­щие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бескон­трольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспе­чивают адекватную местную реакцию на процесс (см. схему).

Местная реакция организма на воспаление. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывают активацию комплемента, который в свою очередь способствует синтезу С-реактив­ных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбо­цитов, образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хе­мотаксиса. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заклю­чается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом пе­риоде может появляться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофа­гами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, вы­полняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроор­ганизмов и других чужеродных веществ, а также в продукции цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофа­гам, как свободно циркулирующим в крови, так и резидентным, фиксиро­ванным в печени, селезенке, легких и других органах. Следует подчеркнуть, что купферовские клетки, относящиеся к резидентным макрофагам, состав­ляют более 70 % всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или перси-стирующей бактериемии, продуктов распада белков, ксеногенных веществ, обезвреживании эндотоксинов.

Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтро-филов и макрофагов. Нейтрофилы — первые фагоцитирующие клетки, по­являющиеся в очаге воспаления, выделяют активные кислородные радика­лы, которые приводят к повреждению и одновременно к актива­ции эндотелиальных клеток. Нейтрофилы начинают выделять провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины (ИЛ), относя­щиеся к цитокиновой системе. При этом антивоспалительные способны ос­лабить действие провоспалительных интерлейкинов. Благодаря этому дос­тигаются их баланс и уменьшение тяжести воспаления.

Активация макрофагов. Макрофаги появляются в очаге повреждения в течение 24 ч с начала воспалительной реакции. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.). С по­мощью этого механизма они представляют антигены лимфоцитам, способ­ствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты при­обретают значительно большие цитотоксические и цитолитичесие свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают проду­цировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, воз­никает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в раз-

13

Схема. Реакция организма на повреждающие факторы, вызывающие воспа­ление

Агрессивные факторы воспаления

1. Бактерии

2. Токсины

3. Некротические ткани

Активация

Комплемента

Фактор активации тромбоцитов

Кислородные ради­калы О₂, ОН, Н₂О₂

Макрофагов

Представляют анти­гены лимфоцитам

С-реактивные (С-3, С-5)

Повреж­дение эн­дотелия

Некроз тканей

Констрикция сосудов микроциркуля-торного русла — нарушение кровооб­ращения в этой системе, тромбоз/ишемия (микроагрегация)

Усиление активации макрофагов и син­теза цитокинов

В

Анти­тела

Цитокины

Провоспалительные

Антивоспалительные

1. Нормальная местная реак­ ция на воспаление

2. Активация макрофагов

3. Избыток цитокинов, моноок­ сида азота (N0)

4. Утрата контроля иммунной системы

5. Системная реакция (SIRS). Дисфункция внутренних орга­ нов. Дисфункция легких, серд­ ца, почек, печени

вивающееся воспаление является гранью между локальной и системной ре­акцией на воспаление.

Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками "натуральных киллеров" при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые усло­вия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализа­ции воспаления, предотвращения генерализации инфекции. Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer — NK-клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, спо­собных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечи­вают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспа­лительными медиаторами воспаления. Таким образом они препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов избыточным количеством продуцируемых цитокинов, локализуют воспале­ние, предупреждают развитие тяжелой общей (системной) реакции жизнен-

14

но важных органов в ответ на воспаление, препятствуют развитию дисфунк­ции паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство фактора некроза опухоли имеют молекулы белка, известные под названием "ядерный фактор каппа В" (Nuclear factor к-kappa В), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить ак­тивацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив поврежде­ние тканей медиаторами воспаления и снизив опасность развития дисфунк­ции органов.

Роль клеток эндотелия в развитии воспаления. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирую­щими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, ци-токинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроцирку-ляторного русла тонко реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла.

В ответ на повреждение клетки эндотелия продуцируют монооксид азота (N0), эндотелии, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиа­торы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развиваю­щихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность "направлять" лейкоциты к месту повреждения.

Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле, соверша­ют вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркулятор-ного русла; возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейко­цитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останав­ливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоци­тов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого сначала в зоне очага вос­паления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, появляется отек, облегчается ми­грация лейкоцитов за пределы капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления.

При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, про­дуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цито-кинов и монооксида азота увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови в той или иной мере повреждается микроцир-куляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспа­ления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, начинает развиваться синдром системной реакции на воспаление (SIRS).

При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возника­ет нарушение функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек, печени и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлече­нием всех функциональных систем организма.

Цитокины представляют собой сравнительно крупные молекулы белка с молекулярной массой от 10 000 до 45 000 дальтон. По химической структуре они близки друг к другу, однако обладают разными функциональными свойствами. Они обеспечивают взаимодействие между клетками, активно участвующими в развитии местной и системной реакции на воспаление пу­тем усиления или угнетения способности клеток продуцировать цитокины и другие медиаторы воспаления.

Цитокины могут оказывать влияние на клетки-мишени -эндокрин-

15

ное, паракринное, аутокринное и интеркринное дейст­вие. Эндокринный фактор выделяется клеткой и влияет на клетку-ми­шень, расположенную от нее на значительном расстоянии. Он доставляется к клетке-мишени током крови. Паракринный фактор выделяется клеткой и оказывает влияние только на близкорасположенные клетки. Аутокринный фактор выделяется клеткой и влияет на ту же клетку. Интеркринный фактор действует внутри клетки, не выходя за ее пределы. Многие авторы рассмат­ривают эти взаимоотношения как "микроэндокринную систему".

Цитокины продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­дотелия, фибробластами и другими клетками.

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов соединений, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки.

1. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами и лимфоцитами, называют интерлейкинами (ИЛ, IL), потому что, с одной стороны, они продуцируют­ ся лейкоцитами, с другой — лейкоциты являются клетками-мишенями для ИЛ и других цитокинов.

Интерлейкины подразделяют на провоспалительные (ИЛ-1,6,8,12); антивоспалительные (ИЛ-4,10,11,13 и др.).

2. Фактор некроза опухоли [ФНО].

3. Факторы роста и дифференцировки лимфоцитов.

4. Факторы, стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов.

5. Факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток. Большинство цитокинов относится к ИЛ (см. таблицу).

Таблица

Пептиды

Место синтеза

Клетки-мишени

Функция

G-CSF

GM-CSF

(иденти­чен по эф­фекту ИЛ-3)

Интерфе-роны-аль-фа, бета, гамма

ИЛ-1

Фибробласты,

моноциты

Эндотелий,

фибробласты,

костный мозг,

Т-лимфоциты

Эпителиаль­ные клетки, фибробласты, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы

Эндотелиаль-ные клетки, кератин оци-ты, лимфоци­ты, макрофаги

Предшествен­ник CFU-G

Предшествен­ники клеток гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов CFU-GEMM, MEG, GM

Лимфоциты, макрофаги, инфицирован­ные и рако­вые клетки

Моноциты, макрофаги, Т-и В-клетки

Поддерживает продукцию нейтрофи-лов

Поддерживает пролиферацию макро­фагов, нейтрофилов, эозинофилов и колоний, содержащих моноциты, поддерживает длительную стимуля­цию костного мозга

Угнетает пролиферацию вирусов. Ак­тивирует дефективные фагоциты, уг­нетает размножение раковых клеток, активирует Т-киллеры, угнетает син­тез коллагеназы

Стимулирует Т-, В-, NK- и LAK-клетки. Побуждает активность и про­дукцию цитокинов, способных разру­шать опухоль, стимулирует продук­цию эндогенного пирогена (через выделение простагландина PGE 2). Побуждает выделение стероидов, белков ранней фазы воспаления, ги-потензию, хемотаксис нейтрофилов. Стимулирует респираторный взрыв

16

Продолжение

Пептиды	Место синтеза	Клетки-мишени	Функция
ИЛ-1га	Моноциты	Блокирует ре-	Блокирует рецепторы типа ИЛ-1 на
		цепторы ИЛ-1	Т-клетках, фибробластах, хондроци-
		на Т-клетках,	тах, эндотелиалвных клетках. Улуч-
		фибробластах,	шает в эксперименте модель септиче-
		хондроцитах,	ского шока, артрита и воспаление
		эндотелиаль-	кишечника
		ных клетках
ИЛ-2	Лимфоциты	Т, NK, В-ак-	Стимулирует рост Т-, В- и NK-кле-
		тивированные	ток
		моноциты
ИЛ-4	Т-, N К-клетки	Все гематопо-	Стимулирует рост Т- и В-клеток,
		этические	продукцию молекул HLA-класс 11
		клетки и мно-
		гие другие,
		экспресс-ре-
		цепторы
ИЛ-6	Клетки эндо-	Т-, В- и плаз-	Дифференциация В-клеток, стимуля-
	телия, фибро-	матические	ция роста Т-клеток и гематопоэтиче-
	бласты, лим-	клетки, кера-	ских стволовых клеток. Стимулирует
	фоциты, неко-	тиноциты, ге-	продукцию белков ранней фазы вос-
	торые опухоли	патоциты,	паления, рост кератиноцитов
		стволовые
		клетки
ИЛ-8	Клетки эндо-	Базофилы,	Вызывает экспрессию LECAM-1 ре-
	телия, фибро-	нейтрофилы,	цепторов эндотелиальными клетка-
	бласты, лим-	Т-клетки	ми, бета-2-интегринов и трансмигра-
	фоциты, моно-		цию нейтрофилов. Стимулирует рес-
	циты		пираторный взрыв
M-CSF	Клетки эндо-	Предшествен-	Поддерживает пролиферацию моно-
	телия, фибро-	ник моноци-	цитформирующих колоний. Активи-
	бласты, моно-	тов CFU-M	рует макрофаги
	циты	Моно
МСР-1,	Моноциты.	Неактивиро-	Известны только специфические хе-
MCAF	Некоторые	ванные моно-	моаттрактанты моноцитов
	опухоли секре-	циты
	тируют анало-
	гичные пепти-
	ды
TNF-alfa	Макрофаги,	Клетки эндо-	Стимулирует рост Т-лимфоцитов.
(LT ока-	NK-, Т-клет-	телия, моно-	Направляет цитокин к некоторым
зывает	ки, В-клетки	циты, нейтро-	клеткам опухоли. Резко выраженный
идентич-	(LT)	филы	провоспалительный эффект путем
ный эф-			стимуляции ИЛ-1 и простагландин
фект)			Е-2. При введении его животным в
			эксперименте вызывает многочис-
			ленные симптомы сепсиса. Стимули-
			рует респираторный взрыв и фагоци-
			тоз

2 - 2375

Список сокращений т		терминов в таблице
Английских		Русских	Английских		Русских
CFE	Колониеформи-	КФЕ	MCAF	Моноцит хемо-	МХАФ
	рующая единица			таксис и активи-
				рующий фактор
G-CSF	Гранулоцит коло-	Г-КСФ	M-CSF	Макрофаг коло-	М-КСФ
	ниестимулирую-			ниестимулирую-
	щий фактор			щий фактор
GM-CSF	Гранулоцит-макро-	FM-	МСР-1	Моноцитарный	МХП-1
	фаг колониестиму-	КСФ		хемотаксис пеп-
	лирующий фактор			тид- 1
IFN	Интерферон	ИНФ	NK	Натуральный	нк
				киллер
IL	Интерлейкин	ИЛ ци-
		токины
IL1га	Антагонист рецеп-	АР ИЛ-1	TGF-бета	Транс формирую -	ТФР-
	тора ИЛ-1			щий фактор рос-	бета
				та бета
LPS	Липополисахариды	лпс	TNF-	Транс формирую -	ТФР-
			альфа	щий фактор рос-	альфа
				та альфа
LT	Лимфотоксин	лт