1.1.2. Биохимия и иммунология психических расстройств

Современные биохимические и нейрохимические исследования, развитие психофармакологии и анализ вли­яния наркотических и психотомиметических средств на психи­ку подтверждают наличие связи ведущих психических заболе­ваний с биохимическими, эндокринными и иммунными про­цессами в мозге и организме в целом. В частности, показа­но, что эффект основных психотропных средств тесно связан с блокадой рецепторов клеток мозга и их влиянием на основ­ные медиаторы ЦНС (дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМ К и др.). В связи с этим полезно рассмотреть основные сведения о работе медиаторов (нейротрансмиттеров).

Передача информации в нервной системе осуществляется через синапсы, в которых происходит взаимодействие белков- рецепторов, расположенных на пре- и постсинаптической мем­бране, и соответствующих им химических соединений (медиа­торов). Результатом такого взаимодействия является либо воз­буждение нейрона, либо торможение его активности. Транс­миттеры вырабатываются пресинаптической частью нейрона. После взаимодействия с рецепторами постсинаптической мем­браны, расположенной на контактирующем нейроне, нейро- трансмиттер может подвергаться химическому превращению и дезактивироваться или вновь захватываться пресинаптической мембраной (обратный захват).

Дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина, являет­ся предшественником норадреналина и инактивируется путем метилирования и окисления ферментом моноаминоксидазой (МАО), превращаясь в гомованилиновую кислоту (ГВК). Представляет несомненный интерес явное структурное сходство дофамина с некоторыми галлюциногенными средствами (мес- калин). Обнаружена связь нарушений обмена дофамина с та­кими заболеваниями, как шизофрения, паркинсонизм и аф­фективные психозы. Это подтверждает успех применения ней­ролептических средств, которые блокируют дофаминовые ре­цепторы, при лечении шизофрении. В мозге страдающих шизофренией обнаружено также увеличение числа дофамино­вых рецепторов. У нелеченых больных шизофренией по срав­нению со здоровыми и с принимавшими нейролептики повы­шен уровень ГВК плазмы крови, снижение которого может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. Следует учитывать, что с действием дофамина связывают в основном продуктивные расстройства при шизофрении (бред, галлюцинации, мания, возбуждение). Антидофаминовое дей­ствие психотропных средств приводит к возникновению тремо­ра, мышечной скованности и неусидчивости (лекарственный паркинсонизм).

Норадреналин синтезируется из дофамина и инактивируется МАО, а затем под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) превращается в ванилилминдальную кислоту (ВМК, VMA) и 4-метокси-4-гидроксифенилгликоль (МОФЕГ, MHPG). Доказано участие норадреналина в формировании эмоций (тревога, страх, тоска), регуляции цикла «сон—бодр­ствование» и в возникновении ощущения боли.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ОТ, 5-НТ) вырабаты­вается из аминокислоты триптофана. Дефицит серотонина в ЦНС считают причиной депрессии. Разрушается серотонин МАО, трансформируясь в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту (5-HIAA), являющуюся предшественником мелатонина. Низ­кая концентрация 5-HIAA наблюдается в моче при тяжелой депрессии с суицидальными тенденциями, а высокая — при карциноидных опухолях и изредка у больных, принимавших нейролептики из группы фенотиазина. Предполагается, что серотонин участвует в формировании целостного восприятия образов. Возможно, этим объясняется галлюциногенное дей­ствие веществ, структурно сходных с серотонином (псилоци- бин и ЛСД-25).

Роль серотонина и норадреналина в возникновении депрес­сии подтверждается положительным эффектом при депрессии препаратов, ингибирующих их обратный захват пресинаптичес- кой мембраной или предотвращающих их окисление (ингиби­торы МАО). В то же время средства, блокирующие норадре- налиновые и серотониновые рецепторы (нейролептики из груп­пы фенотиазина и резерпин), могут провоцировать возникно­вение депрессии. Новейшие психофармакологические исследо­вания показали повышение активности и инициативы у неко­торых больных шизофренией на фоне блокады серотониновых рецепторов, что позволяет использовать этот эффект для кор­рекции явлений апатии и абулии при данном заболевании.

Действие гистамина связывают в первую очередь с возник­новением аллергии. Однако известно, что блокада гистамино- вых Н, рецепторов, кроме того, оказывает седативный эф­фект, вызывает повышение аппетита и прибавку массы тела. Эти эффекты присущи многим нейролептическим средствам и могут быть использованы для лечения нервной анорексии.

Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-КоА, уча­ствует во многих процессах в парасимпатической системе (М- рецепторы) и используется нервно-мышечными соединениями (N-рецепторы). Инактивируется ферментом ацетилхолинэстера- зой. Блокирование М-холинорецепторов в ЦНС нередко при­водит к возникновению делирия. Недостаток холинергических нейронов обнаружен у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Дауна. Многие нейролептики и трициклические ан­тидепрессанты блокируют М-холинорецепторы, что вызывает чувство сухости во рту, тахикардию, задержку мочеиспуска­ния, запор, мидриаз, паралич аккомодации.

Аминокислотные трансмиттеры, к которым относятся гамма- аминомасляная кислота (ГАМК, GABA), глицин и глутами- новая кислота, являются наиболее распространенными в моз­ге человека. Они обеспечивают передачу сигнала в 60% синап­сов головного мозга. ГАМК оказывает тормозящее влияние на нейрон. ГАМК-рецепторы расположены в пресинаптической мембране и представляют собой сложный комплекс, регули­рующий поступление хлора внутрь нейрона. Помимо самой ГАМК, этот рецепторный комплекс взаимодействует с транк­вилизаторами из группы бензодиазепинов, барбитуратами и рядом других снотворных средств. Глицин также является ин- гибирующим трансмиттером, что позволяет использовать его в качестве транквилизирующего средства. Глутаминовая кисло­та, напротив, оказывает возбуждающее влияние. Дисбаланс ГАМК и глутаминовой кислоты наблюдается при эпилепсии. Противосудорожные средства предотвращают этот дисбаланс. Некоторые психотомиметики (фенциклидин, кетамин, ибо- гаин) являются антагонистами возбуждающих аминокислот­ных рецепторов и могут провоцировать эпилептиформные при­падки.

Действие нейропептидов значительно сложнее, чем актив­ность описанных выше соединений. Помимо собственно транс- миттерных функций, они выполняют роль нейрогормонов и нейромодуляторов. Есть данные о том, что такие нейропепти- ды, как вазопрессин, окситоцин, нейротензин, являясь ней- рогормонами, помимо разнообразных соматических эффектов, оказывают влияние на процессы запоминания и консолидации памяти. Важным промежуточным звеном в реакции мозга на стресс и боль служат эндогенные опиоиды — эндорфины и эн- кефалины. Однако сведения об их действии крайне недоста­точны. Сообщают об антипсихотическом (подобном действию нейролептиков) эффекте у-эндорфина. Бредовые психозы свя­зывают с избытком а-эндорфинов, кататонию — с преобла­данием /3-эндорфинов.

К группе нейропептидов принадлежат также адренокорти- котропный гормон (АКТГ) и пролактин.

Содержание АКТГ в крови снижается при введении экзо­генного кортикостероида — дексаметазона. В этом случае го­ворят о нормальном подавлении выработки АКТГ. Но при тя­желых депрессиях этого подавления после приема дексаметазо­на не происходит (то же наблюдается при синдроме Кушин- га). В клинической психиатрии при депрессиях используется основанный на указанных свойствах дексаметазоновын тест: на патологию (отсутствие подавления) указывает большое коли­чество кортизола (гидрокортизона) в крови (превышающее 5 мкг/100 мл) в течение 24 ч после приема 1 (иногда 2) мг дексаметазона. Отсутствие подавления (супрессии) в системе АКТГ—кортизол трактуется как «положительный тест». Он может быть предиктором успешного лечения электросудорож­ной терапией (ЭСТ) и трициклическими антидепрессантами. Отсутствие супрессии после явного клинического улучшения у депрессивного больного указывает на высокую вероятность ран­него рецидива. АКТГ обладает также ноотропной активнос­тью. Эти свойства АКТГ были использованы недавно в нашей стране при создании препарата семакс, который представляет собой модифицированный участок молекулы АКТГ. Семакс улучшает процессы запоминания и обучения.

Уровень пролактина у больных шизофренией исследовали в связи с применением антипсихотических средств. Показано, что блокада дофаминовых рецепторов нейролептиками способ­ствует росту уровня пролактина, что может приводить к нару­шению менструального цикла у женщин и к гинекомастии и расстройствам потенции у мужчин.

Простагландины (ПГ) — гормоны, обладающие многообраз­ным и многоуровневым влиянием на организм в ситуации стресса. Предполагают, что дефицит ПГ Е, и избыток ПГ Е₂ являются патогенетическими звеньями, связывающими обмен дофамина, мелатонина и эндорфинов при шизофрении.

В 1976 г. были обнаружены сигма-рецепторы, которые вна­чале ошибочно рассматривались как опиоидные рецепторы. Их физиологическое действие пока не полностью изучено, одна­ко доказано взаимодействие сигма-рецепторов как с мошными нейролептиками (галоперидол), так и с психотомиметически- ми средствами (фенциклидин, кетамин).

Интересные данные были также получены в результате им­мунологических исследований. У больных шизофре­нией и их родственников нередко в кровотоке обнаруживают­ся мозговые антигены (следует помнить, что мозг наряду с хрусталиком и семенниками относится к так называемым «за- барьерным» органам) и антитела к мозговой ткани. У них также повышен уровень антитимоцитарных антител. Противо­речивые данные были получены в процессе исследования сис­темы антигенов HLA. До сих пор не решен вопрос о первич­ности или вторичности иммунных сдвигов при психических заболеваниях, в частности при шизофрении, по отношению к мозговому процессу и нарушению гематоэнцефалического барьера, но общепризнано, что иммунологические нарушения являются существенным компонентом патогенеза многих пси­хических болезней.

Следовательно, при таких заболеваниях, как шизофрения, МДП, болезнь Альцгеймера, эпилепсия и др., установлено участие многих нейрохимических и нейроиммунных процессов в патогенезе. Однако имеющиеся сведения скорее только обо­сновывают наличие тесных связей, но не раскрывают их сущ­ности. В последние десятилетия бурно развиваются химия психофармакологических средств и исследования, касающие­ся механизмов их действия. Психоактивные вещества становят­ся важным инструментом изучения патогенеза психических расстройств на нейрохимическом и рецепторном уровне. Дос­тижения в области базисных наук позволяют рассчитывать на то, что в ближайшее время будут получены новые данные об этиологии и патогенетических механизмах психических рас­стройств.