Морфогенез опухолей

Опухоль может развиваться двумя путями:

1. без предшествующих изменений,

2. путем стадийных трансформаций (только для злокачественных опухолей)

Для злокачественных опухолей эпителиального происхождения выделяют: 1) стадию предопухоли; 2) стадия неинвазивной опухоли (рак in situ); 3) стадию инвазивного роста опухоли; 4) стадию метастазирования.

Для других злокачественных опухолей (из неэпителиальных тканей) стадийность сходна, но еще недостаточно изучена. Для доброкачественных опухолей выделяют стадию предопухоли и опухоли.

Предопухолевые процессылучше всего изучены в группе эпителиальных опухолей, где они называется предраком (см. занятие 11). Выделяютпредраковые состояния(заболевания, приведшие к развитию рака) ипредраковые изменения. К предраковым заболеваниям относят: хронический бронхит, лейкоплакию шейки матки, хронический атрофический гастрит, анемию Аддисона-Бирмера, наследственный полипоз толстой кишки и др. Предраковые изменения проявляются дистрофией, атрофией, гиперплазией, метаплазией идисплазией. Наибольшее значение среди них в настоящее время придают дисплазии.

Понятие дисплазии частично освещено в теме, посвященной процессам регенерации и адаптации, и более полно раскрыто в занятии 11, посвященном эпителиальным опухолям.

В онкологии существует понятие облигатного и факультативного предрака. Чаще всего имеет место факультативный предрак, когда возможность возникновения рака составляет 20-30%. При облигатном предраковом процессе риск развития рака превышает 40%. Примером факультативного предрака может быть лейкоплакия, а облигатного — преканкрозный хейлит Манганотти.

Стадия неинвазивной опухоли.Причины трансформации дисплазии в рак остаются неясными, однако высокая митотическая активность клеток при дисплазииIIIстепени несомненно увеличивает вероятность мутаций и появления клеток с реактивацией генетических программ репликации, в норме находящихся в репрессированном состоянии. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя клон из подобных клеток, которые питаются за счет диффузии питательных веществ и кислорода из тканевой жидкости и прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел еще не имеет своих сосудов. Эта стадия в редких случаях протекает несколько лет, обычно она быстро сменяется стадией инвазии.

Стадия инвазии и механизмы инвазивного роста.Стадия инвазии опухоли характеризуется появлением инвазивного, т.е., инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухолевых клеток.

Ангиогенез(образование сосудов) чрезвычайно важен для роста опухоли. Вновь образованные сосуды опухоли имеют ряд отличий от нормальных капилляров. Они располагаются неравномерно, лишены базальной мембраны, а местами эндотелия и перицитов (в таких случаях роль эндотелия выполняют опухолевые клетки). Сосуды опухоли не иннервируются. В опухолях не формируется лимфатических капилляров. Таким образом, из-за неполноценности сосудов в опухолях часто развиваются некрозы, кровоизлияния и др.Инвазия опухоли протекает в три фазыи обеспечивается определенными генетическими перестройками.

Первая фазаинвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семействаCD44 и др., и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам.

Во второй фазеопухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь к инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградациив третьей фазеинвазии, а затем процесс повторяется снова.

Метастазирование. Важным свойством злокачественных опухолей является способность к метастазированию.Метастазирование (греч. «metastasis» — перемещение, перестановка; «meta» — иначе + «staseo» —устанавливаю) — вид тканевой эмболии, процесс переноса живого патологического материала (бактерий, грибов, клеток опухоли) в организме различными путями с развитием вторичного очага патологического процесса (метастаза) в некотором отдалении от первичного очага.Чаще всего термин применяется для злокачественных новообразований, но встречаются и другие применения, например, «метастатический абсцесс» и др. Лишь некоторые злокачественные опухоли метастазируют очень поздно и редко. Общепринятым считается, что метастазирование может начинаться уже тогда, когда первичный опухолевый узел достигает диаметра около 1 см.

Однако в ряде случаев небольшие, высокодифференцированные медленно растущие злокачественные опухоли метастазируют во многие органы, в то время как более активно растущие крупные опухоли нередко остаются в пределах первичного узла в течение нескольких лет. Тем не менее, чем более агрессивна опухоль, чем выше темп ее роста и большей массы достигает первичный узел, тем вероятнее развитие метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствие с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей проникнуть в прилежащие ткани и просветы сосудов; отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы, капилляры или лимфатические сосуды и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

- формирование метастатического опухолевого субклона;

- инвазия в просвет сосуда;

- циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

- оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Типы (пути) метастазирования опухолей:

1. Лимфогенное (наиболее характерно для рака).

2. Гематогенное (наиболее характерно для сарком, часто в органах, бедных лимфатическими сосудами).

3. Имплантационное (например, по брюшине при раке желудка, раке яичника, по мягким мозговым оболочкам при злокачественных опухолях головного мозга).

4. Периневральное.

5. Контактное.

6. Интрадуктальное.

7. Ликворогенное (характерно для опухолей ЦНС).

Таким образом, цепь последовательных изменений тканей в процессе морфогенеза опухоли (на примере рака) представляется следующим образом: неравномерная диффузная гиперплазия клеток — очаговые пролифераты, включая очаги метаплазии — доброкачественные опухоли — дисплазия I степени — дисплазия II степени — дисплазия III степени — прединвазивный рак — инвазивный рак. Обязательное прохождение всех этапов при формировании злокачественной опухоли не является обязательным, практически любое промежуточное звено (чаще — доброкачественной опухоли) может выпадать.