Лекция 7: предрак и рак эндометрия

В настоящее время наблюдается неуклонное возрастание частоты РЭ. Предполагается, что это может быть обусловлено увеличением пациенток с нейро-эндокринно-обменными нарушениями на фоне генетических, этнических и средовых факторов. Считают (Я.В. Бохман, В.М. Дильман, R.Doll), что, по крайней мере, основные звенья патогенеза и факторы риска для т.н. гормонзависимых опухолей репродуктивной системы могут быть общим. Подробно, факторы риска опухолей репродуктивной системы с гормонзависимым патогенезом рассматривались в главе "Опухоли яичников". В этом же разделе мы считали необходимым рассмотреть т.н. "синдром канкрофилии" (В.М. Дильман) применительно к РЭ. По мнению большинства ученых, в постменопаузе формирование пула эстрогенов происходит на 1/3 за счет яичникового синтеза и на 2/3 за счет надпочечникового (андростендион). В последующем А ароматизируются в Э экстрагландулярно (В.П. Сметник). Подобные возрастные изменения требуют некоторой перестройки гистологической структуры коры надпочечников, а именно увеличения удельного веса пучковой зоны. Ошибочным, однако, было бы думать, что указанные изменения носят гипертрофический характер. В.П. Сметник указывает, что сетчатая и клубочковая зоны истончаются, а пучковая остается развитой до глубокой старости, поэтому ГК функция не изменяется, а андрогенная снижается: выработка дегидроэпиандростерона и его сульфата вдвое, тестостерона - на 1/3, андростерона - незначительно. Таким образом, создаются условия для увеличения синтеза кортизола, что в свою очередь, может приводить к изменению обмена жиров, иммуннодепрессии, повышению риска развития опухолей. Важную роль играют нарушения жирового обмена, т.к., например, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) обладают эффектом метаболической иммуннодепрессии именно на естественные клетки-киллеры (NK-клетки), отвечающие за противоопухолевый иммунитет. На фоне увеличения пула пролиферирующих клеток в постменопаузе и вышеуказанных нейро-эндокринно-обменных нарушений и формируется "синдром канкрофилии".

Для больных репродуктивного возраста, страдающих раком эндометрия также характерны глубокие и разнообразные нарушения энергетического гомеостаза. Они чаще всего развиваются под влиянием повышения активности гипоталамо-гипофизарного комплекса и приводят к выраженным эндокринно-метаболическим нарушениям: ожирение, гиперлипидемия, изменение секреции пролактина, СТГ, инсулина и кортизола и т.д. (В.М. Дильман, 1987). Важной и до конца не изученной проблемой являются гормонпродуцирующие процессы и опухоли яичников (В.Н. Серов, Г.М. Мамаева, 1994). Вышеуказанное позволило сформировать клинико-морфологическую концепцию предрака эндометрия. (Г.М. Савельева, В.Н. Серов, 1980). Создание этой классификации - краеугольный камень понимания РЭ (вспомните клинико-морфологическую классификацию опухолей яичников). К предраку эндометрия относят:

1. Атипическую гиперплазию эндометрия в любом возрасте.

2. Железистую гиперплазию эндометрия на фоне нейро-эндокринно-обменного синдрома (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь) в репродуктивном и пременопаузальном периоде.

3. Железистую гиперплазию эндометрия, особенно рецидивирующую в постменопаузе.

Схемы гормонотерапии предрака и гиперпластических процессов эндометрия представлены в таблице.

Следует отметить, что указанная, довольно стройная концепция развития РЭ (гиперэстрогения, обменные нарушения) формирует лишь т.н. 1-ый патогенетический вариант. Его характеристики: "нереализованная" репродуктивная функция, обменные нарушения, гиперпластические процессы эндометрия в анамнезе, высокая степень дифференцировки опухоли, чаще неглубокая инвазия в миометрий, чувствительность к гормоно- и антигормонотерапии, относительно благоприятный прогноз. Следует подчеркнуть, что этот вариант развития РЭ чаще встречается у более молодых ("ранняя" постменопауза) и может являться симптомом гиперпластических процессов и гормонпродуцирующих опухолей яичников (Бохман, Железнов, Хмельницкий, Серов, Дильман).

К сожалению не совсем ясны патогенетические механизмы развития 2-го патогенетического варианта: возникает на фоне атрофии эндометрия, у пожилых пациенток без НЭС. Характерна низкая дифференцировка опухоли, ранняя инвазия в миометрий, низкая чувствительность к гормонотерапии. В настоящее время не совсем ясно, является ли этот вариант следствием естественного течения 1-го или самостоятельным. Следует отметить, что у определенной группы больных, гормонзависимые раки прослеживаются в поколениях, что позволяет говорить о наследственных факторах (Л.В. Акуленко, 1993). Таким образом, на данном этапе развития науки убедительно продемонстрировано, что представление о патогенезе РЭ, как лишь о следствии гиперэстрогении являются примитивными и требуют пересмотра.

Представляется целесообразным рассматривать клинические проявления предрака и рака эндометрия в неразрывной связи с алгоритмом обследования этой группы пациенток. Не будет большим упрощенчеством отметить, что по клинике и тактике ведения больные с патологией эндометрия распределяются в две группы:

1) пациентки с кровотечениями (ациклические в репродуктивном возрасте и пременопаузе, любые кровяные выделения в постменопаузе);

2) пациентки в постменопаузе без кровяных выделений.

Следовательно, крайне прост и алгоритм обследования: все пациентки 1-ой группы подвергаются гистероскопии, раздельному выскабливанию, а 2-ой - углубленному поэтапному обследованию. Необходимо особо подчеркнуть недопустимость раздельного диагностического выскабливания без гистероскопического контроля. Во многих работах, посвященных анализу т.н. "рецидивных" кровотечений в постменопаузе у пациенток, подвергшихся ДВ без гистероскопии и перенесших до 13 таких операций, указывается, что у этих больных имеются не удаленные полипы, очаги гиперплазии и даже РЭ (Бреусенко В.Г., Высоцкий М.М., Каппушева Л.М.). Этапность обследования 2-ой группы больных во многом определяется возможностями стационара. Имеются сторонники радиоизотопного метода, гистерографии (Вишневская Е.Е.), аспирационной цитологии. Однако большинство современных ученых сходится во мнении, что наиболее эффективной программой является обследование женщин из групп риска с помощью абдоминального и влагалищного УЗИ, а при увеличении срединного М-эха > 4 мм - гистероскопии. Компилятивный анализ большого количества работ отечественных и зарубежных авторов позволяет рекомендовать УЗИ 1 раз в 6 мес. у женщин с факторами риска, получающих антиэстрогены (являющимися частичными эстрогенными агонистами и вызывающими пролиферацию эндометрия), имеющих в анамнезе любую патологию эндометрия и находящихся на гормонотерапии в т.ч. заместительной. По нашему мнению, можно рекомендовать скрининг-УЗИ любой женщине 1 раз в год в постменопаузе. Конкретные схемы лечения патологии эндометрия представлены в таблице. Однако, необходимо, чтобы студенты уяснили "философию" подхода к гормонотерапии патологии эндометрия. С тех пор, как Kelly и Baker в 1961 г. получили регресс метастазов РЭ в легкие, прошло более 3-х десятилетий, и сформировались 2 полюса взглядов: отечественный и англо-американский. Все крупные отечественные ученые (Савельева, Серов, Кулаков, Бреусенко, Бохман) указывают на необходимость лечить доброкачественные изменения эндометрия, а оперировать лишь предрак или рецидивирующую патологию. В США же ежегодно удаляется до 600000 маток, каждая вторая жена врача старше 50 лет перенесла гистерэктомию, а каждая третья женщина старше 50 лет не имеет матки. При этом данные статистики свидетельствуют, что частота РЭ в США не снижается, а растет. Что, касается собственно РЭ, то и по этой проблеме существует расхождение во мнениях относительно тактики ведения больных в зависимости от возраста и патогенетического варианта. Дело в том, что Я. В. Бохман показал возможность довольно раннего метастазирования РЭ в те же ЛУ, что и РШМ: 1-ый этап - наружные и внутренние подвздошные и запирательные узлы до 15-17% в 1-ой стадии. Казалось бы, этот факт однозначно приведет к лимфаденэктомии, т.к. метастазы в лимфатических узлах резистентны к гормонотерапии. Тем не менее, большинство практических врачей и ряд кафедр медицинских вузов продолжают производить при 1-ой стадии (а - инвазия до 0,5 см; б- > 0,5 см, в - прорастание до серозы, но без вовлечения шейки матки) - экстирпацию матки с придатками с последующей лучевой терапией. Почему? Дело в том, что как указывалось в начале раздела, при 1-ом патогенетическом варианте имеются все основания предполагать относительно низкий злокачественный потенциал опухоли, а сверхрадикальная операция у больной с ожирением, диабетом и гипертонической болезнью принесет больше вреда, чем пользы. Пациентки же, страдающие вторым патогенетическим вариантом РЭ, в довольно большом числе - пожилые, имеющие целый спектр экстрагенитальной патологии женщины. Риск операции у этих больных и так довольно высок. Вышеуказанное отражает еще одну современную тенденцию - часть ученых полагает, что время сверхрадикальных операций ушло, другая же часть настаивает на возможности проведения их у части больных (см. раздел предрак и рак ШМ). Большинство исследователей указывает на высокую результативность лечения 1-го патогенетического варианта РЭ в 1-ой стадии 85-90% (Creasman). Однако, результаты лечения РЭ соответствующему 2ому варианту значительно хуже, 60-70% 5-летней выживаемости.

Поэтому в литературе отдельно стоит вопрос о гормонотерапии запущенных форм РЭ. Напомним, что эффективность действия гормона зависит от наличия рецептора к нему, что во многом определяется степенью дифференцировки опухоли. Многие авторы полагают, что существует избирательная способность рецептор-негативных клонов клеток к метастазированию (Zaino). Однако, по всей видимости, тщательный подбор гормонов-антигормонов (агонистов-антагонистов) может частично восстановить чувствительность злокачественных клеток к гормонам и улучшить качество жизни больных. Активно применяются антиэстрогенные препараты (тамоксифен) и гестагены (провера), агонисты ЛГ-РГ и пр. Варьируются схемы лучевой терапии.

Еще раз хотелось бы подчеркнуть необходимость изучения данного раздела в неразрывной связи с разделами – рак молочной железы; ОЯ, т.к. вопросы факторов риска, дифференциального диагноза, становятся яснее только после их прочтения.

Возрастной период	Репродуктивный	Пременопаузаль-ный	Постменопаузаль-ный
Морфология эндометрия
Полипы: -железисто-фиброзные, -железисто-кистозные -железистые	Синтетические эстроген-гестагенные монофазные препараты или 19-норстероиды (синтетические прогестины) во вторую фазу цикла.	17-ОПК по 250 (125)мг 2 раза в нед б мес в/м 170ПК 250мг 2 раза в нед. 6 мес в/м или норколут 5мг ежедневно 6 мес.	17-0ПК по 250мг 2 раза в нед в/м 6 мес. Тамоксифен по 20мг 2 раза в день в первые 40 дней лечения. + 17-0ПК по 250мг 2 раза в нед. 6-9 мес в/м
Железистая гиперплазия	___«»___	1.Норколут 10мг ежедневно 6 мес. 2. 17-ОПК 250мг 2 раза в нед. 6 мес в/м 3. Ципротерон 300мг ежедневно 3 мес (зарубежные авторы).	Оперативное лечение (! тамокси-фен 40 мг 3 раза в день 40 дней + 17-0ПК 500мг 2 раза в нед. 8-12 мес.в/м)
Атипическая гиперплазия	1.17-0ПК по 500мг 12,5 на 14,16,19 день цикла 7-12 мес в/м 2. Схема Бохмана: 2 мес 170ПК 500мг в/м 3 раза в нед. -"- 2 раза в нед -"- 1 раз в нед, б мес монофазные препараты с последующей стимуляцией овуляции	1. 17-0ПК 500мг 2 раза в нед 8-12 мес 2. Норколут 10 мг непрерывно 8-12 мес Метод выбора – оперативное лечение	Операт. лечение 17.0ПК 500мг 3 раза в нед в/м 12 мес Контроль М-эхо в постменопаузе - каждые 3 мес, при расширении М-эхо >6 мм изменение режима введения препаратов.

Литература.

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л., 1989. Бохман Я.В., Вишневская Н.Н. Ошибки в онкогинекологии. - М., 1994.

2. Высоцкий М.М. Антиэстрогены в комплексе лечения патологии эндометрия в постменопаузе. –дисс. к.м.н., М., 1993.