Джефферсон - Сборник упражнений и задач - 2000 / Student Guide18

Прогулка по главе

Структура и номенклатура

Нуклеотиды имеют три общих структурных элемента - фосфат, …………..(1) и основание; в нуклеозиде отсутствует …………..(2) группа. Наиболее часто углеводным компонентом нуклеотида служит рибоза (как в РНК) и 2′-дезоксирибоза (как в ДНК). Существует пять различных оснований: аденин, …………..(3), цитозин, урацил и ……….….(4). Обратите внимание, что U обнаружен только в РНК, а Т - только в …………(5). Главное структурное различие между U и Т состоит в том, что в отличие от первого Т содержит имеет …….………..(6) группу. В приведенной ниже таблице даны названия оснований и соответствующих им нуклеозидов.

Основания А и G являются....... …………..(7), а С, U и ……….……..(8) -пиримидинами. Основания присоединены к сахару по N-9 положению ...……………(9) и N-1 положению пиримидинов. Присоединение оснований происходит к имеющему β-конфигурацию сахару.

Синтез

Пурины нуклеотиды синтезируются de novo из низкомолекулярных предшественников: основой служит рибозо-5-фосфат и вся остальная молекула (пуриновое основание) строится вокруг этой структуры. Существует также и путь “реутилизации”, в который свободные основания поступают после предварительных этапов деградации нуклеотидов. Риботидирование - это реакция, в ходе которой происходит присоединение ………………(10) и функционирует одинаково в обоих путях. Сахар 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (ФРПФ) содержит тремя фосфатные группы; две находятся у атома углерода С-1 и одна у атома углерода ……………..(11). Это соединение соответствует активированной форме рибозо-5-фосфата, которая таким образом готова к взаимодействию с основанием для образования нуклеотида, с …………….(12) стереохимической конфигурации у С-1 остатка сахара. В реакции de novo происходит присоединение атома азота из аммиака и

остальная часть молекулы строится вокруг этого атома азота в ходе девяти последовательных реакций, приводящих к образованию IMP. Последний может быть превращен либо в

………………..(13), либо в GMP (два пурина). В этой цепи реакций расходуется шесть молекул АТР. Две из них включают перенос одноуглеродного фрагмента.

Ответы: (1) сахар; (2) фосфатная; (3) гуанин; (4) тимин; (5) ДНК; (6) метильную; (7) пуринами;

(8) Т; (9) пурина; (10) рибозо-5-фосфата; (11) С-5; (12) инверсией; (13) АМР.

Тетрагидрофолат

Одноуглеродные остатки переносятся от N10-формилтетрагидрофолиевой кислоты в виде одноуглеродного альдегида - формильной группы. Переносчиком в этой реакции служит кофермент тетрагидрофолат (FH4), представляющий собой производное витамина фолиевой кислоты. Эти молекулярные реакции могут последовательно использовать F, FH2 è FH4 (и формил FH4) с одноуглеродной формильной группой, присоединенной к атому азота в 10 положении. Донором формильной группу для этого кофермента служит аминокислота серин. Одноуглеродный фрагмент (СН2) удаляется из молекулы серина, который превращается в глицин, а эта метиленовая группа участвует в формировании нового пятичленного кольца в молекуле кофактора. СН2-метиленовая группа окисляется при участии NADP+ до окисленной формы формальдегида через образование промежуточного метаболита метенил-тетрагидрофолата.

Пурины и пиримидины

Путь реутилизации включает превращение свободных оснований в нуклеотиды с помощью реакций с ФРПФ. В процессе образования АМР, ………………(1) или IMP участвуют две фосфорибозилтрансферазы,. Путь реутилизации представляется очень экономичным, учитывая затраты энергии, необходимые для синтеза de novo. Синдром Леш-Нихана является результатом

………………….(2) нарушения, при котором в организме отсутствует фермент гипоксантин- гуанин-фосфорибозил-трансфераза (ГГФРТ). Болезнь подагра развивается вследствие избыточного образования …………………(3) кислоты при отсутствии эффективного протекания реакции реутилизации и повышенного синтеза пуриновых нуклеотидов. Считается, что пурины доставляются в кровь из ……………..(4), где они синтезируются, но многое в функционировании пути реутилизации остается пока непонятным. Существуют механизмы обратной связи для координирования функционирования путей синтеза de novo и реутилизации. Мочевая кислота - продукт окисления ………………..(5) и гуанина; отложение кристаллов этого соединения обусловливает развитие ………………..(6). Действие лекарственного препарата ………………(7)

можно понять, исходя из его структурного сходства с гипоксантином. Препарат действует в качестве ингибитора фермента ксантин………………..(8). Это является примером ……………..(9) ингибирования, (самоинактивации), поскольку именно каталитическое действие фермента приводит к его собственной инактивации в результате превращения лекарственного препарата в

мощный ……………….(10) аллоксантин. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов осуществляется путем ………………..(11) контроля по принципу обратной связи. Активность первого фермента в пути de novo, ФРПФ-синтетазы, подавляется ди- и монофосфатами пуринов. IMP превращается с образованием либо АМР, либо …………………..(12) и каждое из этих соединений контролирует свой биосинтез путем регуляции по принципу обратной связи. Важно иметь сбалансированное образование ……………..(13) и GTP.

Ответы: (1) GMP; (2) генетического; (3) мочевой; (4) печени; (5) гипоксантина; (6) подагра; (7) аллопуринола; (8) оксидазы; (9) “суицидного” (10) ингибитор; (11) аллостерического; (12) GMP; (13) АТР.

Заполните следующее

Дополнительные моменты

Пиримидиновые нуклеотиды синтезируются, главным образом, de novo. Очевидно, у животных путь реутилизации не играет значительной роли в синтезе пиримидинов, хотя есть и исключения. Синтез пиримидинов начинается с …………………………(1) и включает в качестве промежуточного метаболита образование UDP, используемого для синтеза СТР. Дезоксирибонуклеотиды, входящие в состав ДНК, образуются в реакции ……………..………….(2)

2′-гидроксильной группы до СН2-группы, в то время как образование нуклеотида на уровне дифосфата происходит с использованием NADPH. Поскольку dUTP не входит в состав ДНК, то он превращается в dТТР через dUМP. Четыре дезоксинуклеотидтрифосфата образуются в сбалансированных количествах для последующего использования в синтезе ДНК. Превращение dUМP в dТМP катализирует фермент ………….(3) ……………..(4). В ходе реакции, для которой также необходим кофермента ………………….(5), углерод переносится в виде -СН2-группы и превращается в ………………………(6) группу тимидинмонофосфата.

Знание химии этого цикла имеет важное значение для понимания действия антилейкемических лекарственных препаратов Е метотрексата и …………………(7), известных как ……………….(8). Имея структурное сходство с фолиевой кислотой, они ингибируют активность FH2-редуктазы, участвующей в ………………..(9) этого кофермента,. Обратите внимание на различия в химическом строении между природными соединениями и этими мощными фармакологическими препаратами. Раковые клетки являются ……………..(10) растущими, поэтому, синтезируя большие количества ДНК, эти соединениями преимущественно воздействуют именно на них. Представители семейства кофермента FH4 участвуют также в переносе метильной группы с молекулы гомоцистеина с образованием …………………….(11). В этом цикле участвует витамин В12, играя важную роль в поддержании необходимых количеств FH4 путем его улавливания в виде ……………….(12) FH4.

Ответы: (1) аспарагиновой кислоты; (2) восстановления; (3) тимидилат-; (4) синтазы; (5) метилен FH4; (6) метильную; (7) аметоптерина; (8) антифолаты; (9) регенерации; (10) быстро; (11) метионина; (12) метил-.

Обзор вопросов в конце главы 18

∙ÔÐÏÔ (5-фосфорибозил-1-пирофосфат) является риботидирующим метаболитом. У этого соединения углерод С-1 в остатке сахара активирван высокореакционной группой в виде пирофосфата. Атом азота гетероциклического кольца атакует этот углерод в ходе реакции замещения. Пирофосфат гидролизуется на две молекулы неорганического фосфата, способствуя протеканию реакции в “заданном” направлении.

∙Название формильной группы произошло от муравьиной кислоты, (НСООН), само же соединение представляет собой; таким образом, формилированный тетрагидрофолат переносит одноуглеродный альдегид - формильную группу.

∙В пути реутилизации пуринов свободные гетероциклические азотистые основания аденин, гуанин и гипоксантин (без остатков сахаров и фосфатов) превращаются непосредственно в нуклеозидмонофосфаты. Два последних могут служить субстратами для ГГФРТ (отсюда довольно громоздкое название). Фермент, который катализирует этот этап с участием аденозина, мог бы быть назван аденозинфосфорибозилтрансферазой (АФРТ), поскольку ФРгруппа переносится с фосфорибозилдифосфата (ФРДФ) на аденозин.

∙При отсутствии фермента ГГФРТ реакции реутилизации пуринов не происходят. Часто метаболическая недостаточность более выражена у детей из-за высокой скорости анаболических (синтетических) процессов.

∙Аллопуринол вызывает ингибирование активности ксантиноксидазы по типу самоинактивации.

∙

∙

Раковые клетки преимущественно поражаются вследствие высокой скорости метаболических процессов в них.

∙

Считается, что у больных со злокачественной анемией витамин В12 отсутствует, поэтому кофактор тетрагидрофолат улавливается в виде метиленового производного.

Дополнительные вопросы к главе 18

1.На что указывает (′) в названии нуклеотидов, и почему (′) не нужна в названии рибозо-5- фосфата?

2.Какое гетероциклическое азотистое основание обнаружено в составе РНК, но не ДНК?

3.Какой тип связи соединяет фосфат в 5′ положении в монофосфонуклеотиде?

4.Почему принято считать, что атом углерода С-1 в ФРПФ имеет α-стереоконфигурацию?

5.Каковы структурные различия между ксантином и гипоксантином?

6.Какая аминокислоты входят в состав фолиевой кислоты?

7.Какие две главные аминокислоты используются в качестве предшественников при синтезе IMP?

8.Что является источником NH2-группы в GMP?

9.Какой тип реакции участвует в превращении N5,N10-метенил FH4 â N10-формил FH4?

10.Каковы симптомы и возможное лечение больных, страдающих отсутствием аденозиндезаминазы в лимфоцитах?

11.Объясните регуляцию по принципу обратной связи пуриновыми нуклеотидами их синтеза из рибозо-5-фосфата.

12.Какая аминокислота является исходной в биосинтезе пиримидинов?

13.Каковы два главных структурных различия между метотрексатом и фолиевой кислотой, и какая группа оказывает прямое влияние на химический эффект этого кофактора?