Биология / Методические указания к аудиторному занятию на 11 неделе

Методические указания к аудиторному занятию на 11 неделе (9-14.11.2009).

Тема. Наследственность и болезни. Виды наследования.

Цель занятия. Усвоить механизмы наследования генетической патологии, понятия и термины темы.

Знать: основные виды наследования и их медицинские примеры.

Уметь: определять генетическое родство по данным генотипоскопии.

Оснащение занятия: таблицы, схемы, методические указания по теме занятия.

Контрольные вопросы для определения исходного уровня знаний.

1. Открытие и доказательство хромосомной локализации генов.

2. Сцепленное наследование признаков и его современное толкование.

3. Закон Моргана. Генетические карты хромосом.

4. Типы наследования. Генетика пола.

5. Полигенное наследование.

6. Взаимодействие неаллельных генов (полигения, комплементарность, эпистаз, эффект положения).

7. Пенетрантность и экспрессивность генов.

8. Принципы решения задач при медико-генетическом консультировании.

Тестовый контроль усвоения материала. Выбрать только одну букву, соответствующую правильному (правильному и полному) ответу или верно законченному высказыванию. Ответ "все верно" означает, что все вышеназванные варианты ответов верны.

1. Какова вероятность рождения ребенка с аутосомно-рецессивной болезнью, если отец болен, а мать генетически здорова?

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

2. Чем объяснили сцепленное наследование длины крыльев и окраски тела у дрозофилы в опытах Моргана?

а – случайным характером расхождения хромосом при мейозе б – случайным характером расхождения хромосом при митозе в – кроссинговером гомологичных хромосом г – локализацией соответствующих пар неаллельных генов в гомологичных хромосомах д – все неверно

3. Чем объяснили нарушение сцепленного наследования длины крыльев и окраски тела у дрозофилы в опытах Моргана?

а – случайным характером расхождения хромосом при мейозе б – случайным характером расхождения хромосом при митозе в – кроссинговером гомологичных хромосом г – локализацией соответствующих пар генов в негомологичных хромосомах д – все неверно

4. Пример болезни, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу

а – альбинизм б – гемофилия в – коричневая эмаль зубов г – ахондропластическая карликовость д – все неверно

5 . Сколько идентичных генов у отца и сына?

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

6. Какова вероятность рождения ребенка с аутосомно-рецессивной болезнью, если оба родителя здоровые носители этой патологии?

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

7. Пример болезни, наследуемой по аутосомно-доминантному типу

а – альбинизм б – гемофилия в – коричневая эмаль зубов г – ахондропластическая карликовость д – все неверно

8. Сколько идентичных генов у бабушки и внука

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

9. Сколько идентичных хромосом у бабушки и внука

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

10. Какова вероятность рождения ребенка с аутосомно-рецессивной болезнью, если отец генетически здоров, а мать носитель этой патологии?

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

11. Пример болезни, наследуемой по Х-сцепленному доминантному типу

а – альбинизм б – гемофилия в – коричневая эмаль зубов г – ахондропластическая карликовость д – все неверно

12. Пример болезни, наследуемой по Y-сцепленному типу

а – альбинизм б – гемофилия в – коричневая эмаль зубов г – гипертрихоз края уха д- ахондропластическая карликовость д – все неверно

13. Сколько идентичных хромосом у дяди и племянника

а – 100% б – 50% в – 25% г – 0% д – все неверно

14. Какова вероятность рождения ребенка с аутосомно-доминантной болезнью, если оба родителя больны и гетерозиготны поэтому дефекту?

а – 100% б – 75% в – 50% г – 25% д – все неверно

15. Закон Моргана поясняет явления, относящиеся к

а – наследованию менделирующих признаков б – расхождению хромосом при митозе в – кроссинговеру гомологичных хромосом г – независимому комбинированию признаков у гибридов второго поколения д – все неверно

Основная литература:

1. Чебышев Н.В. и др., Биология (Учебник). –М.:ВУНМЦ 2000. С. 194-205.

2. Конспект лекции № 10 (генетика - 2).

Конспект лекции №10.

Хромосомная теория наследственности.

Американец Томас Гент Морган был противником Менделя и решил опровергнуть его исследования, проведенные на горохе. В качестве объекта исследования Морган выбрал кроликов. Но попечители Колумбийского университета сочли кроликов чересчур дорогими. Пришлось Моргану работать с крошечной плодовой мушкой – дрозофилой. Скупость снабженцев оказала науке неоценимую услугу! Помимо экономической выгоды и высокой скорости размножения (25 поколений в год), у дрозофилы (D. melanogaster) всего 4 пары хромосом ( установлено, что у них признаки, наследуемые совместно (сцеплено) подразделяются на 4 группы, что совпадает с числом хромосом в гаметах мушки). У другой дрозофилы (D. virilis) 6 групп сцепления признаков и 6 пар хромосом. У кролика 22 хромосомы. Если бы Морган использовал кроликов, ему пришлось бы оценивать не 2⁴=16 и 2⁶=128 сочетаний хромосом после мейоза, а 2²²=4385000. Хромосомная теория наследственности еще долго не была бы открыта.

Группа Моргана подтвердила гениальное предвидение Вейсмана, связавшего наследственность с хромосомами – основу хромосомной теории наследственности. Результатом работ Моргана стали пять основных положений этой теории:

1. Гены располагаются в хромосомах; различные (негомологичные) хромосомы содержат неодинаковое число генов; набор генов каждой из негомологичных хромосом уникален.

2. Аллельные гены занимают определенные и идентичные локусы гомологичных хромосом.

3. Гены располагаются в хромосоме в определенной последовательности по ее длине в линейном порядке.

4. Гены одной хромосомы образуют группу сцепления признаков. При этом сила сцепления находится в обратной зависимости от расстояния между генами.

5. Каждый биологический вид характеризуется специфическим набором хромосом – кариотипом.

Основные положения хромосомной теории наследственности поясняют опыты по дигибридному скрещиванию серой мухи, имеющей нормальные длинные крылья (генотип ААВВ) и черной мухи, имеющей короткие зачаточные крылья (генотип ааbb). В генетике заглавные буквы АВ - обозначают доминантные гены, а строчные буквы ab – рецессивные гены.

Все гибриды первого поколения были единообразные. Они имели серое тело и нормальные крылья (генотип АаВb).

Если бы цвет тела и длина крыльев дрозофилы независимо комбинировали в соответствии с третьим законом Менделя, то при скрещивании гибридов первого поколения (дети) должны рождаться 4 фенотипа мух гибридов второго поколения (внуки) в соотношении 9:3:3:1 (9-серое тело и длинные крылья, 3-серое тело и короткие крылья, 3-черное тело и длинные крылья, 1-черное тело и короткие крылья). Всего 12 серых и 4 черных мухи (3:1) или 12 длиннокрылых и 4 короткокрылых мухи (3:1).

В действительности соотношение мух оказалось совсем другое. Черные длиннокрылые и серые короткокрылые мушки встречались гораздо реже чем предполагалось. В основном появлялись серые мухи с длинными крыльями и черные короткокрылые (как их бабушки и дедушки) в соотношении почти (см. ниже) равном 3:1.

Рисунок 1 а. Сцепленное наследование цвета тела и длины крыльев плодовых мушек.

Первое скрещивание чистых родительских линий

генотипы │ │ │ │ │

родителей │ A A a a

│ │ │ │ │

Р │ │ │ │ │

│ B B b b

│ │ │ │ │

фенотипы │ серое тело (А) черное тело (а)

родителей │ длинные крылья (В) короткие крылья (b)

Р │

--------------------------------------------------------------

типы │ 1 │ 1 │

гамет │ A a

│ │ │

n │ │ + │

│ B b

│ │ │

--------------------------------------------------------------

варианты │ 1

генотипа │ │ │

гибридов │ A a

│ │ │ все серые длиннокрылые

F1 │ │ │

│ B b

│ │ │

Рисунок 1 б. Сцепленное наследование цвета тела и длины крыльев плодовых мушек.

Второе скрещивание между гибридами первого поколения F1

генотипы │ │ │ │ │

F1 │ A a A a

│ │ │ │ │

│ │ │ │ │

│ B b B b

│ │ │ │ │

фенотипы │ серое тело серое тело

F1 │длинные крылья длинные крылья

--------------------------------------------------------------

типы │ 1│ 2│ 1│ 2│

гамет │ A a A a

│ │ │ │ │

n │ │ │ + │ │

│ B b B b

│ │ , │ │ , │

--------------------------------------------------------------

варианты │ 1 2 3 4

генотипа │ │ │ │ │ │ │ │ │

гибридов │ A A A a a A a a

│ │ │ │ │ │ │ │ │

F2 │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ B B B b b B b b

│ │ │ │ │ │ │ │ │

--------------------------------------------------------------

фенотипы │ 1-серое тело, длинные крылья \

гибридов │ 2-серое тело, длинные крылья - } 3

F2 │ 3-серое тело, длинные крылья /

│ 4-черное тело, короткие крылья- 1

Следовательно, независимое комбинирование признаков не является универсальным законом и существуют признаки, наследуемые сцепленно друг с другом. На этом основании и были сделаны предположения о локализации генов некоторых неменделирующих признаков в одной хромосоме (см. рис. 1)

Другое важнейшее открытие Моргана связано с объяснением одного "неудобного" факта, который "портил" стройную гипотезу о локализации генов окраски тела и длины крыльев в одной хромосоме. Почему, несмотря на сцепленное наследование цвета тела и длины крыльев, в фенотипе все-таки появлялись черные длиннокрылые и серые короткокрылые мушки, у которых признаки комбинировались независимо, подобно цвету и форме кожуры гороха в опытах Менделя?

Рисунок 2. Рекомбинация гомологичных хромосом, как механизм появления новых (рекомбинантных) фенотипов.

генотипы │ │ │ │ │

участников│ A a а a

анализи- │ │ │ │ │

рующего │ │ │ │ │

скрещива- │ В b b b

ния (2n) │ │ │ │ │

--------------------------------------------------------------

фенотипы │ серое тело черное тело

участников│ длинные крылья короткие крылья

анализи- │ (гетерозиготы) (гомозиготы)

рующего │ самки самцы

скрещива- │

ния │

--------------------------------------------------------------

│ │ │ ││ ││ ││ ││ ││ ││

мейоз │ A a АА аа АА аа Аа Аа

у гетеро- │удвоение │ │ ││ ││ конъюгация ││ ││ ││ ││

зиготных │ ДНК │ │ ││ ││ и ││ ││ ││ ││

самок │хромосом В b ВВ bb кроссинговер ВВ bb ВВ bb

│ │ │ ││ ││ ││ ││ ││ ││

--------------------------------------------------------------

типы │самки 1│ 2│ 3│ 4│ 1 │ самцы

гамет │ А а А а а (нет крос-

│ │ │ │ │ │ синговера)

n │ │ │ │ │ + │

│ В В b b b

│ │, │, │, │ │

│

--------------------------------------------------------------

фенотипы │1-серое тело, длинные крылья 41,5%

гибридов │2-серое тело, короткие крылья 8,5% ─┐рекомби-

│3-черное тело, длинные крылья 8,5% ─┘нанты 17%

│4-черное тело, короткие крылья 41,5%

Еще в 1909 году, бельгийский цитолог Янссенс наблюдал под микроскопом фигуры "хиазм" – перекрестов расходящихся хромосом при мейотическом делении клетки. Генетическое значение этих перекрестов понял Морган, высказавший мнение, что происходит разрыв и обмен участками (рекомбинация) гомологичных хромосом. При этом хромосомы меняются генами и формируются особи с новыми сочетаниями признаков (рекомбинанты). Перекрест или кроссинговер является важнейшим источником наследственной изменчивости.

В связи с тем, что у гомозиготных самцов дрозофил кроссинговер не происходит, а у самок частота кроссинговера для данной пары признаков = 17%, то на 2 фенотипа мух-кроссоверов приходится по 8,5%. Такие особи с измененными соотношениями признаков называются рекомбинантными.

В одинаковых условиях (температура, возраст самки и др.), для каждой пары признаков, гены которых локализованы в одной хромосоме, частота кроссинговера – это величина постоянная. Так, по генам белых глаз и желтой окраске тела число кроссоверных гамет у дрозофилы 1,5%, по генам желтой окраски тела и коротким крыльям 47%. Морган выяснил, что сила сцепления при наследовании генов обратно пропорциональна расстоянию между ними в хромосоме (закон Моргана). Другими словами, чем дальше гены друг от друга в хромосоме, тем реже признаки, кодируемые этими генами наследуются сцепленно, т.е. чаще происходит кроссинговер. Расстояние между невидимыми генами стали определять в морганидах. Одна морганида соответствует такому расстоянию между генами, когда кроссинговер происходит в 1% гамет. В рассмотренном выше примере, у мух с длинными крыльями и серым телом кроссинговер происходил в 17% случаев, следовательно, ген серой окраски тела находится на расстоянии 17 морганид от гена, определяющего длинные крылья.

Рисунок 3. Генетическая карта гомологичных хромосом дрозофилы (фрагмент)

│ │

коричневое тело * * желтое тело

│ │

волосатое тело * * гладкое тело

│ │

толстое тело * * тонкое тело

│ │

слияние жилок * * сплетение жилок

│ │

│ │

рубиновые глаза * * розовые глаза

│ │

миниатюрные крылья * * миниатюрные крылья

│ │

центромера 0 0 центромера

│ │

│ │

*гомозиготное состояние аллельных генов

На рисунке 3 представлены участки двух гомологичных хромосом дрозофилы. Такая картина (с указанием расстояния между генами в морганидах) называется генетической картой. Генетические карты являются основой современной генной инженерии. Они позволяют оценивать потенциальные возможности получения рекомбинантных организмов с заданным сочетанием свойств. Имея, например, генетическую карту продуцента антибиотиков, можно оценить возможность получения рекомбинантов, способных жить на дешевой питательной среде, в "спартанских" условиях и давать большое количество лекарственного сырья.

Генетические закономерности, описываемые хромосомной теорией наследственности, вытекают из факта хромосомной локализации генов и объясняют ряд случаев неменделирующего наследования.

Взаимодействие аллельных генов, т.е. генов из одинаковых локусов гомологичных хромосом, проявляется в формах доминирования, кодоминирования, неполного доминирования, сверхдоминирования и аллельного исключения (см. лекцию Генетика 1).

Взаимодействие неаллельных генов характеризуется тем, что на проявление признака влияют гены, локализованные далеко друг от друга в одной паре хромосом или находящиеся в других негомологичных хромосомах. Основные формы взаимодействия неаллельных генов: "эффект положения", эпистаз, комплементарность.

"Эффект положения". Функция гена изменяется в зависимости от того, какой у него сосед. Например, белки определяющие резус фактор крови Rh, синтезируются под контролем трех соседствующих генов, расположенных в первой паре хромосом. Каждый из них может быть доминантным C, D, E или рецессивным c, d, e. Лица с положительным Rh⁺-фактором могут иметь разные генотипы CDE/CDE, CDE/CDe, CDE/Cde, CDE/cde, cDE/CDE, cdE/CDe и т.д.

Если ген С находится рядом на одной хромосоме с геном Е (например, CDE/cDe), то образуется мало белка-антигена С и много белка-антигена Е, если около гена С нет гена Е (например, CDe/cDE), то наблюдается обратная картина: образуется много белка-антигена С и мало белка-антигена Е. Другими словами, доминантный ген С хуже проявляется в фенотипе, если рядом доминантный ген Е (влияние ближайшего соседа).

Эпистаз – это подавление одного гена другим. Эпистатические гены ингибируют (подавляют) работу гипостатических (подавляемых) генов. Примером рецессивного эпистаза (эпистатический ген активен только в гомозиготном рецессивном состоянии хх) у людей является "бомбейский феномен" – необычное наследование групп крови системы АВО. Как показано выше, при браке мужчины с первой группой крови О (генотип I^ОI^О) и женщины с третьей группой крови В (генотип I^BI^B или I^BI^О) могут рождаться дети только с группой крови 0 или В (генотипы I^ОI^О и I^BI^О). Иногда, из-за наличия неаллельного гена "х" из отдаленного локуса в рецессивном гомозиготном состоянии (хх), ген I^B подавляется. Известен случай, когда родилась девочка с генотипом I^BI^О , имеющая не третью (В), а первую (0) группу крови ("неправильный фенотип"). Когда она выросла и вышла замуж за мужчину со второй группой крови (А), имевшего генотип I^АI^О, у нее родились две девочки. У одной была группа крови I(О)-генотип I^О I^О, и никто не удивился, а у второй группа крови IV (АВ)-генотип I^АI^B. Вот тут и начались неприятности. Откуда взялся аллель I^B, ведь ни у мужа ни у его жены этого аллеля, согласно старым классическим представлениям, быть не должно. В данном случае, альтернативой подозрению в супружеской неверности мог быть эпистаз (рис. 4.)

Рисунок 4. Рецессивный эпистаз у людей – "бомбейский феномен"

IОIО─┐ - первая группа(О) + ┌──IBIB - третья группа (В)

Х х │ - гетерозиготный │ Х х - гетерозиготный

(дед)│ │ неактивный эпи- │ │ неактивный эпи-

│ │ статический ген │ │ статический ген

│ │ │ │ (бабушка)

│ └───────────┐ ┌─────────┘ │

└────────────┐ IОIB┌────────────┘

└ х х ┘- гомозиготный активный эпистатичес-

║ кий ген, подавляющий активность гена

║ IB ( девочка с "неправильным"феноти-

╔════════════════╝ пом - первой группой крови)

║

"неправильный фенотип" муж

IОIB─┐ - первая группа(О) + ┌──IАIО - вторая группа (А)

х х │ - гомозиготный ак- │ Х Х - гомозиготный

│ │ тивный эпистати- │ │ неактивный эпи-

│ │ ческий ген │ │ статический ген

│ │ │ │

│ └──────────IBIА────────┘ │

└─────────────┐ ┌─────────────┘

х Х - гетерозиготный не активный эпистати-

ческий ген, девочка с фенотипом:

четвертой (АВ) группы крови

Комплементарность. Эта форма взаимодействия неаллельных генов заключается в том, что развитие признака требует наличия в генотипе двух доминантных неаллельных генов. У человека комплементарным действием обладают гены пигментации волос.

Таблица 1. Комплементарное взаимодействие генов пигментации волос человека

┌─────────────┬─────────────────────────────────┐

│ генотип │ фенотип │

├─────────────┼─────────────────────────────────┤

│М+++ М+++ R R│ брюнет (волосы с глянцем) │

│М+++ М+++ R r│ брюнет (лоснящиеся волосы) │

│М+++ М+++ r r│ брюнет │

│М+++ М++ R R│ темный шатен (волосы с глянцем) │

│М+++ М++ R r│ темный шатен (лоснящиеся волосы)│

│М+++ М++ r r│ темный шатен │

│М+++ М+ R R│ темно-рыжий │

│М++ М++ R R│ темно-рыжий │

│М+++ М+ R r│ каштановый │

│М++ М++ R r│ каштановый │

│М+++ М+ r r│ шатен │

│М++ М++ r r│ шатен │

│М++ М+ R R│ темно-рыжий │

│М++ М+ R r│ шатен с рыжеватым оттенком │

│М++ М+ r r│ светлый шатен │

│М+ М+ R R│ ярко-рыжий │

│М+ М+ R r│ блондин с рыжеватым оттенком │

│М+ М+ r r│ блондин │

└─────────────┴─────────────────────────────────┘

Первый ген М контролирует образование черного пигмента меланина и представлен тремя аллелями: М⁺⁺⁺ – много меланина, М⁺⁺ – среднее количество меланина, М+ – мало меланина. Второй ген R определяет наличие красного пигмента и представлен двумя аллелями: R-есть красный пигмент и r-нет красного пигмента. Сочетание в генотипе четырех из пяти возможных генов дает всю гамму окраски волос у человека. При этом порядок доминирования следующий: М⁺⁺⁺ > М⁺⁺ > R > М⁺ > r (см. таблицу 1.).

В последнее время укрепляется мнение о том, что кроме указанных форм взаимодействия генов имеется зависимость функционального проявления любого гена от генотипа в целом. По-видимому, все гены обладают в той или иной мере способностью влиять на другие гены и сами испытывают аналогичные модулирующие влияния со стороны близких и дальних соседей.

Интегральными показателями зависимости активности гена от генотипа в целом и от влияния среды обитания являются пенетрантность и экспрессивность генов. Пенетрантность – способность гена обеспечить развитие признака до такого состояния, когда его удается обнаружить с помощью имеющихся методов. Другими словами, это процент проявления в фенотипе носителей гена. Так, при синдроме Дауна 90% больных имеют плоское лицо 80%-монголоидный разрез глаз, 65%-открытый рот, 40%-короткий нос, т.о. пенетрантность лишних генов 21 хромосомы неодинакова. Экспрессивность – количественное проявление признака у данной особи (степень пенетрантности), например, избыточный вес у больных наследственными формами ожирения может быть 30% и 90%. На данных примерах проявляется полигенное наследование, т.е. формирование признака под влиянием генных комплексов – нескольких неаллельных генов. Различные комбинации этих генов дают почти бесконечное разнообразие фенотипов, которые в значительной мере определяют фундаментальное свойство – изменчивость.

Виды наследования.

Выражением законов наследственности является классификация типов наследования (см. схему 1).

Краткую характеристику типов наследования можно проследить на примерах наследственных болезней человека, при этом вероятность наследования определяется конкретной хромосомной локализацией дефектного гена.

При аутосомно-доминантном наследовании доминантный дефектный ген (А) локализован в одной из аутосом, например при ахондропластической карликовости.

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный дефектный ген (а) локализован а одной из аутосом, например при альбинизме.

Схема 1. Виды наследования.

┌─────────────────┐

│ наследование │

└────────┬────────┘

┌─────────────┴───────────────────────┐

┌──────┴─────┐ ┌─────┴─────┐

│ моногенное │ │ полигенное│

└──────┬─────┘ └───────────┘

┌────────┴─────────────────────┐

┌──────┴───────────────┐ ┌──────────┴─────────────┐

│ аутосомное │ │ сцепленное с половыми │

│ │ │ хромосомами │

└───────────┬───────-──┘ └─────────────┬──────────┘

┌─────┴──────┐ ┌───────┴───────┐

┌──────┴────┐ ┌─────┴─────┐ ┌────┴────────┐ ┌────┴────────┐

│доминантное│ │рецессивное│ │X-сцепленное │ │Y-сцепленное │

└───────────┘ └───────────┘ └──┬──────────┘ └─────────────┘

┌──────┴──────┐

┌─────┴─────┐ ┌─────┴─────┐

│доминантное│ │рецессивное│

└───────────┘ └───────────┘

*-редкий тип наследования, достоверных примеров нет

Краткую характеристику типов наследования можно проследить на примерах наследственных болезней человека, при этом вероятность наследования определяется конкретной хромосомной локализацией дефектного гена.

При аутосомно-доминантном наследовании доминантный дефектный ген (А) локализован в одной из аутосом, например при ахондропластической карликовости.

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный дефектный ген (а) локализован а одной из аутосом, например при альбинизме.

Моногенное наследование сцепленное с половыми хромосомами. Варианты наследования сцепленные с полом отражает факт локализации дефектных генов в X и Y хромосомах. При этом необходимо понимать механизм наследования пола у человека.

Если пара половых хромосом ХХ, то нормальный фенотип женский, если XY, то мужской. При овогенезе женщины дают только один тип гамет (22+Х). Мужчины вырабатывают 2 сорта гамет: 50% сперматозоидов мужчин несут гамету с Х-хромосомой (22+Х) и 50% c Y-хромосомой (22+Y). В случае встречи с яйцеклеткой сперматозоида с Х-хромосомой происходит слияние гамет (22+Х) + (22+Х) = (44+ХХ), то зарождается девочка. При встрече гамет (22+Х) + (22+Y) = (44+XY) - зарождается мальчик. Таким образом, соотношение полов должно быть 1:1, но на практике мальчиков рождается больше (106:100), а эмбрионов мужского пола образуется еще больше (118:100). Биологический смысл этого явления связан с неравенством половых хромосом. Так как, Y-хромосома гораздо меньше(на 50%) и не имеет ряда генов соответствующих генам Х хромосомы, то мужской организм меньше защищен от влияния дефективных генов локализованных в Х-хромосомах (см. рис. 5)