Lektsii_PVB / 02 Кардиология / Доки / атеросклероз

6

Понятие об атеросклерозе и его проявлениях. ИБС стенокардия: ее клинические формы и методы диагностики.

Термин «атеросклероз» был предложен Маршаном в 1904 г.

«Атеросклероз» происходит от греческих слов athere – пшеничная кашица и sclerosis – твердый, сочетание которых подчеркивает две стороны этого патологического процесса – отложение жировых масс (имеющих на поздних стадиях вид кашицы) и развитие соединительной ткани с утолщением и деформацией стенки артерий.

Атеросклероз – заболевание артериальных сосудов (включая аорту), сопровождающиеся отложением в стенку сосудов липидов, в том числе холестерина и развитием соединительной ткани с утолщением и деформацией сосудистой стенки.

Центральным звеном в развитии ИБС является атеросклероз – хронический патологический процесс, обусловленный нарушением метаболизма липидов и белков и отложением их во внутренней оболочке (интиме) артерии. Это системное заболевание поражающее крупные и среднего калибра артерии всего организма. Выраженность поражения отдельных областей может значительно варьировать.

Распространенность и эпидемиология.

В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет у мужчин 52%, у женщин 63% (Р.Г. Оганов, 1991 г.). В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний два заболевания составляют 90% всех случаев смерти – это ИБС и мозговой инсульт. В основе этих заболеваний лежат атеросклероз и артериальная гипертензия.

С учетом их влияния на мозг, сердце, почки, другие жизненно важные органы, а также на конечности, поражения сосудов – ведущая причина заболеваемости и смертности в США и большинстве западных стран; в 1986 г. эти заболевания привели к смерти почти 1 млн. жителей США (вдвое больше, чем рак, и в 10 раз больше, чем несчастные случаи). Несмотря на прогресс, достигнутый в профилактике и лечении ИБС и приведший в 1977-1987 гг. к снижению смертности в соответствующих возрастных группах на 23,3%, атеросклероз коронарных сосудов и инсульт остаются «убийцами» номер один.

Подобно эпидемии рост заболеваемости ИБС во всем мире свидетельствовал о том, что эта патология становится опасной для всего человечества, в связи с чем стало необходимым детальное изучение его причин, патогенеза и методов лечения. Такая предпосылка явилась основанием для начала проведения в США в 1948 г. Фремингемского исследования. Из этих работ мы узнали основные факторы риска коронарной болезни, с которыми можно и нужно бороться, и это, как показывают современные международные статистики, в конце концов привело к существенному уменьшению смертности в ряде стран от инфаркта миокарда.

В США смертность от ИБС среди белого населения в возрасте 25-34 лет составляет около 1:10000, а в возрасте 55-64 лет близка к 1:100. Эта связь с возрастом может определяться временем, необходимым для развития поражений или продолжительностью воздействия факторов риска. Среди белых мужчин в возрасте 35-44 лет смертность от ИБС в 6,1 раза выше, чем среди женщин. По неизвестным причинам среди небелого населения эти половые различия менее очевидны.

Стенка нормальной коронарной артерии (мышечного типа) состоит из трех четко различимых слоев или оболочек: внутренней (интима), средней (медиа) и наружной (адвентиция).

Внутренняя оболочка со стороны просвета сосуда ограничена одним слоем эндотелиальных клеток. Эндотелий обладает уникальным набором функций, предназначенных для поддержания целостности сосудистой системы. В последние годы признано, что атромбогенность эндотелиальной поверхности, по крайней мере частично, обусловлена секрецией эндотелиальными клетками простациклина (PG12) – мощного ингибитора агрегации тромбоцитов, а также секрецией антифактора VIII, нарушающего естественную свертываемость крови.

Средняя оболочка состоит в основном из гладкомышечных клеток. Коллаген и эластические волокна, окружающие гладкомышечные клетки, по-видимому, вырабатываются самими этими клетками.

Наружная оболочка состоит из рыхлой соединительной ткани, образованной пучками коллагеновых и эластических волокон, вперемежку с гладкомышечными клетками и фибробластами. Здесь же выявляются VASA VASORUM, проникающие внутрь средней оболочки.

Атеросклероз является одной из форм артериосклероза, при которой поражаются преимущественно крупные артерии. С точки зрения патологической анатомии атеросклероз является преимущественно заболеванием внутренней оболочки стенки артерии, хотя вторичные изменения можно иногда обнаружить и в средней оболочке. Атеросклеротические поражения обычно подразделяются на 3 типа: жировые полоски, фиброзные бляшки и осложненные поражения.

1. Жировые полоски можно обнаружить у любого человека старше 10 лет. Желтый цвет этих пятен связан с отложением липидов в клетках интимы, а также во внеклеточном пространстве.

2. Фиброзные бляшки обычно рассматриваются как повреждение клетки, характерное для развитой формы атеросклероза. Состоят из гладкомышечных клеток, липидов, коллагена, эластических волокон и гликозаминогликанов.

3. Осложненные поражения. К осложненным поражениям относятся фиброзные бляшки, которые видоизменены вследствие усиления клеточного некроза, кальцификации и слущивания покрывающего бляшку эндотелия с образованием пристеночного тромба или разрыва стенки с кровоизлиянием.

На протяжении более 100 лет предлагались разнообразные теории развития атеросклероза.

Тромбогенная теория Рокитанского (1850)

Согласно данной теории, атерогенезу предшествует образование тромбов (содержащих тромбоциты, фибрин и лейкоциты) на поверхности интимы, которые затем включаются в состав стенки благодаря разрастанию эндотелия.

Инфильтрационно-восспалительная Вирхов (1856):

1. повреждение интимы (механическим путем);

2. создается предрасположенность стенки артерии к увеличению проницаемости для составных частей крови;

3. развивается вторичный воспалительный процесс.

Решающую роль в большинстве случаев развития атеросклероза играют нарушения липидного обмена (дислипидемия).

Основы холестериновой теории атеросклероза заложил Н.Н. Аничков (1913). Он показал, что добавление кроликам в пищу холестерина приводит к гиперхолестеринемии, а затем к появлению в аорте «наполненных липидами повреждений». Таким образом, он модифицировал инфильтрационную теорию предложив, что гиперхолестеринемия является инициирующим фактором атеросклероза, т.к. обнаружил компоненты атеросклеротической бляшки в виде холестерина и его эфиров. Таким образом, эта модификация теории гласит, что липопротеиды, содержащиеся в крови в повышенной концентрации, имеют тенденции оседать и вызывать в результате изменения, типичные для атеросклероза. Другие факторы, механические и фармакологические, считаются при этом второстепенными. На основании этих наблюдений долгие годы существовало мнение, что решение проблемы атеросклероза, зависит исключительно от выяснения и нормализации биохимических изменений липидов плазмы.

Однако в свете новых данных его взгляды подверглись такой эволюции, что вряд ли эту теорию теперь можно назвать «холестериновой». С учетом значимости изменений содержания в крови не только холестеринов, но и других компонентов липидного обмена, в том числе и переносчиков липидов – так называемых апобелков, правильнее называть эту теорию «липидной».

Известно, что основные липиды плазмы крови человека – это триглицериды, фосфолипиды и холестерин. Практически все липиды, за исключением липидов мозговой ткани, синтезируются в печени и дистальной части тонкой кишки. Они попадают в плазму крови в форме макромолекулярных комплексов, называемых липопротеинами, которые содержат белковую часть – апопротеины (апо) и липидную часть. Различают 5 основных классов липопротеинов:

• Самые крупные - хиломикроны, содержащие преимущественно триглицериды и осуществляющие их перенос из кишечника в кровяное русло;

• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), по составу они близки к хиломикронам, но мельче их, содержат несколько меньше, чем хиломикроны, триглицеридов, но и больше холестерина, фосфолипидов и белка. Эти частицы в кровотоке распадаются до ЛППП, из которых в дальнейшем образуются ЛПНП;

• липопротеины низкой плотности (ЛПНП) ( - липопротеиды) - основной класс липопротеинов, переносящих холестерин в тканях. В них незначительно содержание триглицеридов, они синтезируются в печени. Содержит апобелок В;

• липопротеины высокой плотности (ЛПВП) ( - липопротеиды) образуются в печени и тонкой кишке и играют ведущую роль в удалении холестерина из тканей организма;

• липопротеины а-малое – ЛП (а). Они образуются исключительно в печени, близок к ЛПНП, но содержит больше белка, кроме белка апо- В, содержит специфический белок апо–а –малое ЛП (а).

В настоящее время доказано, что различная степень атерогенности при нарушении липидного метаболизма зависит не только от уровня гиперхолестеринемии, но также и от качественного изменения циркулирующих липидов. В основном это обусловлено тем, с какими гликопротеинами связаны липиды (их называют апобелками).

Выделяют следующие их виды: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д и апо-Е. В свою очередь некоторые из них подразделяются еще как бы на подклассы, обозначаемые цифрами, например: апо-АI, апо-АII, апо-ЕI, апо-ЕII и т.д.

Особое значение в атеросклерозе придают увеличению так называемых липопротеинов низкой плотности – ЛПНП. В их состав входит белок апо-В, имеющий две изоформы: В-48 и В-100, наибольшее значение из которых имеет вторая.

Молекула белка В-100 – самая крупная из всех апобелков. Этот белок синтезируют клетки печени и энтероциты. По электрофоретической подвижности их относят к -липипротеинам. ЛПОНП относят к пре -липопротеинам. В их состав входят также и другие апобелки. Эти апобелки не однородны; среди них различают подгруппы, которые имеют различное клиническое значение. Так апо-ЕIV повышает, а увеличение в плазме крови апо-ЕII снижает уровень атерогенности.

В целом, считают, что ЛПОНП несколько менее атерогенны, чем ЛПНП.

В противоположность ЛПНП и ЛПОНП липопротеины ВП (ЛПВП), по электрофоретической подвижности обозначаемые как -липопротеины, обладают антиатерогенным действием. В плазме крови здоровых лиц 1/3 – 1/4 холестерина входит в состав этих липопротеинов.

В них основным апобелком является апо-А (до 90%). В настоящее время выделяют несколько подклассов этого белка, из которых наибольшей антиатерогенной активностью обладает апо-АI (на его долю приходится около 70% ЛПВП).

В опытах на животных показано, что ЛПВП принимают активное участие в обратном транспорте холестерина из эндотелиальных, гладкомышечных клеток и из фибробластов в плазму крови.

В практической работе в тех случаях, когда известно содержание как общих липопртеинов так и ЛПВП, рассчитывают так называемый атерогенный индекс.

Общ. липопротеины плазмы – ЛПВП ЛПНП + ЛПОНП

ЛПВП ЛПВП

При индексе выше 4,9 риск развития атеросклероза увеличивается.

С клинической точки зрения, оценивая патогенетическую роль нарушенного липидного обмена в развитии атеросклероза, можно выделить ряд ведущих звеньев этого процесса. Это повышение содержания в крови больных холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, апоВ, изоформы апоЕ4, ЛП(а), снижение уровня ЛПВП и апоА. В то же время надо подчеркнуть, что нормальное или сниженное содержание холестерина в крови не является абсолютным показателем отсутствия активного атеросклеротического процесса в сосудах.

Таблица 1. Фенотипы липопротеидов и классификация гиперлипопротеидемий

(Fredrickson D.S. и др. 1967)

Фенотип	Содержание основных апобелков	Повышение содержания в плазме крови		Атероген ность
		липопротеидов	липидов
I II-A II-B III IV V	A-I, A-II, B B B, C III CBE C III C III E	Хиломикроны ЛПНП ЛПНП + ЛПОНП ЛППП ЛПОНП Хиломикроны + ЛПОНП	ТГ ХС ТГ + ХС ТГ + ХС ТГ ТГ + ХС	- ++ + ++ +- -

Примечание:

ЛПНП - - липопротеиды

ЛПОНП – пре -липопротеиды

ЛППП -  - липопротеиды

Таблица 2

Классификация первичных дислипопротеидемий

по Фредриксону

Кардиология в таблицах и схемах. М., 1996 г. с. 50-52

I тип. Повышенная фракция хиломикронов встречается очень редко (1:1 000 000). Основное лечебное мероприятие – ограничение потребления жиров. Медикаментозное лечение обычно неэффективно.

II a тип. Повышены ЛПНП (холестерин) (-липопротеиды). Риск атеросклероза высокий. Встречается очень часто. Распространенность (1:500). Диета и медикаменты эффективны, кроме гомозиготных форм.

II б тип. Повышена фракция ЛПНП (-липопротеиды); ЛПОНП (пре--липопротеиды). Риск атеросклероза высокий, встречается очень часто. Диета и медикаменты эффективны.

III тип. Риск атеросклероза высокий. Распространенность (1:1000 – 5000). Отношение ТГ / общий холестерин = 1. Диета + медикаменты.

IV тип. Риск атеросклероза умеренный. Сочетается +АГ + ожирение, нарушена толерантность к глюкозе, гиперурикемия. Панкреатит. Диета + медикаменты.

V тип. Риск атеросклероза умеренный ЛПОНП, хиломикроны. Встречается очень редко. Диета обычно недостаточна.

Второй механизм, участвующий в атерогенезе, наиболее активно изучаемый в последнее время, связан с изменением состояния определенных клеточных рецепторов. Известно, что транспорт липопротеинов в клетке, выведение их из кровотока осуществляются преимущественно через расположенные на поверхности клетки рецепторы. Наиболее изучены рецепторы к ЛПНП, находящиеся на поверхности гепатоцитов. В норме эти рецепторы играют основную роль в катаболизме ЛПНП. Их дефицит приводит к накоплению в плазме липопротеинов этого класса. Такая картина, в частности, наблюдается при наследственных формах гиперхолестеринемии, связанных с мутацией генов, кодирующих рецептор ЛПНП. Значимость открытия этого механизма подчеркивается присуждением Нобелевской премии его авторам: Н. Брауну и Дж. Гольдштейну за работы в данной области. При наличии одного мутантного гена возникает так называемая гетерозиготная форма, при наличии двух мутантных генов – гомозиготная форма заболевания. В последнем случае, при так называемой семейной гиперхолестеринемии, любые известные лекарственные средства не дают эффекта и спасение больных, у которых уровень холестерина в крови достигает 800 мг/дл и более, заключается в проведении плазм- и иммунофереза ЛПНП. Рецепторы для ЛПНП, в том числе и для их модифицированных форм, имеют и моноциты, что указывает на их роль в липидном обмене и, возможно, в формировании атеросклероза.

Владимир Николаевич Смирнов академик КНЦ РАМИ

Предлагает теорию атеросклероза – воспалительную. Суть ее в следующем. С воспалением человек сталкивается, начиная с рождения, и оно его не оставляет до смерти. Это непрерывно текущие микровоспалительные процессы, вызванные самыми разнообразными агентами: вирусами, бактериями. Но когда на фоне этого воспалительного процесса, который и создает разнообразие морфологии, эндотелия, появляется хронически действующий фактор риска (повышенный уровень ЛПНП), микровоспалительные изменения перестают быть обратимыми, они становятся необратимыми и начинает формироваться локальный фиброз.

В развитии коронарного атеросклероза к настоящему времени основными являются три концепции:

• инфильтративная (нарушение липидного обмена)

• реакция сосудистой стенки на повреждение (сосудисто-тромбоцитарная).

Наследственный – изменение состояния (количества) клеточных рецепторов. Основным механизмом начального этапа образования атероматозной бляшки при сосудисто-тромбоцитарном механизме считается:

• десквамация эндотелия;

• фиксация кластеров моноцитов на эндотелии;

• адгезия тромбоцитов и выработка этими клетками ряда факторов стимуляции клеточного роста, что может приводить к клеточной миграции в субэндотелиальные слои артерии;

• макрофаги моноцитарного происхождения захватывают липиды с помощью скевенджер – рецепторов и рецепторов к окисленным (модифицированным) ЛПНП, превращаясь в пенистые клетки (R.Ross 1976).;

• формирующаяся из пенистых клеток атероматозная бляшка представляет собой квинтэссенцию коронарного атеросклероза, с её метаморфозами связаны все основные формы ишемической (коронарной) болезни.

Инициирующее повреждение сосудистого эндотелия может происходить в связи с высоким гемодинамическим ударом (при гипертензии)

• с возрастом увеличивается возможность износа, разрушения, ускорения апоптоза (запрограммированная смерть клетки);

• токсические факторы (в первую очередь окись углерода, выделяющаяся при курении);

• вирусное и микоплазменное повреждение эндотелия, иммунными комплексами;

• показано, что повреждающим фактором может быть и сам липопротеид низкой плотности (ЛПНП).

Для превращения липидных полос в атероматозные бляшки необходимы два других патологических процесса – фиброз и тромбоз. Предполагается, что фиброзу предшествует стимуляция прикрепления моноцитов и размножение гладкомышечных клеток интимы тромбоцитарным фактором роста (ТФР). На стимуляцию гладкомышечные клетки отвечают гиперплазией и увеличением продукции соединительной ткани. Эндотелий перегруженный пенистыми клетками под влиянием гиперхолестеринемии, усиленной вазомоторности, высокого давления крови, может сокращаться с образованием зон прерывистости эндотелиального слоя, при этом макрофаги вступают в контакт с кровью. В местах надрыва интимы происходит прилипание тромбоцитов с образованием белого (а затем и красного тромба), липидная полоска начинает фрагментироваться и трансформируется в пролиферирующую бляшку.

Такая последовательность фаз атерогенеза была описана в работах Р.Росс (1987), базировавшихся на данных о развитии атероматозных бляшек в эксперименте с холестериновой моделью кроликов Ватанабе.

Факторы риска коронарного атеросклероза.

В настоящее время идентифицировано более 20 факторов риска коронарной болезни.

Эпидемиологи делят все известные факторы риска по принципу возможности их коррекции в популяции при активном вмешательстве на модифицируемые и немодифицируемые.

Модифицируемые (внешние факторы):

1. Дислипопротеидемии

2. Артериальная гипертензия

3. Базальная гиперинсулинемия, СД

4. Курение

5. Прием алкоголя

6. Низкая физическая активность

Немодифицируемые (внутренние факторы):

1. Возраст

2. Пол

3. Этническая принадлежность

4. Генетические факторы.