169. Нарушения обмена биогенных аминов при психических заболеваниях. Предшественники катехоламинов и ингибиторы моноаминооксидазы в лечении депрессивных состояний.

Биогенные амины— вещества, обычно образующиеся в организме животных или растений из аминокислот при их декарбоксилировании (удалении карбоксильной группы) ферментамидекарбоксилазамии обладающие высокой биологической активностью. К биогенным аминам относятсядофамин,норадреналиниадреналин(синтезируются изначально из аминокислотытирозина),серотонин,мелатонинитриптамин(синтезируются изтриптофана) и многие другие соединения. В организме животных многие биогенные амины выполняют рольгормоновинейромедиаторов.

В терапевтической практике применяется большое количество лекарственных средств, которые действуют через системумедиаторов. Многие лекарственные препараты, успешно применяемые при лечении гипертонии, влияют на накопление и выделение адренергическихмедиаторов. Например,резерпин– понижающее артериальноедавлениесредство специфически тормозитпроцесс переносакатехоламиновв специальные гранулынейронови тем самым делает этиаминыдоступными действию эндогеннойМАО.

Гипотензивные лекарственные препараты, такие, как α-метилдофа, под действием содержащихся в нервной клетке(аксоне)ферментовпревращаются ввещества, напоминающие по своему строениюнорадреналин. Эти «ложные»медиаторынакапливаются и выделяются вместе с естественнымимедиаторами, «разбавляя» их и тем самым снижая их эффект. Многиеантидепрессанты(вещества, снимающие депрессию) увеличивают содержаниекатехоламиновв синаптической щели, т.е. количествомедиаторовдля стимулированиярецепторавозрастает. К такимвеществам, в частности, относятсяимипрамин(блокирует поглощениенорадреналинанервными волокнами),амфетамин(одновременно способствует выделениюнорадреналинаи блокирует его поглощение),ингибиторыМАО(подавляютметаболизмкатехоламинов) и др. В связи с этим возникла катехол-аминовая гипотеза депрессивных состояний, согласно которой психическая депрессия связана с недостаткомкатехоламиновв мозге. В начале 50-х годов фармакологи выяснили, что известный галлюциногендиэтиламинлизергиновойкислоты(ЛСД) не только сходен по химическому строению ссеротонином, но и нейтрализует некоторые его фармакологические эффекты (блокируярецепторысеротонина). Поэтому было высказано предположение, что нарушение обменасеротонинаможет быть причиной возникновения особых психических заболеваний. Считают, что такие антипсихотические средства, какаминазин(хлор-промазин) игалоперидол, усиливая синтезкатехоламинов, способны блокировать дофаминовыерецепторыв мозге.

170. Физиологически активные пептиды мозга.

Нейропептидыосуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программапоптоза, антиапоптозной защиты, усилениянейротрофическогообеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС - нейропептиды. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул- предшественников ферментами протеолиза (процессинг) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами. Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых сам нейропептид является индуктором. Если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжительным. Выход пептида может регулироваться несколькими регуляторными пептидами предыдущего каскада. Таким образом, эффекторная последовательность совокупности пептидов образует так называемый пептидный регуляторный континуум, особенность которого заключается в том, что каждый из регуляторных пептидов способен индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов. В результате первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов. Особенностью структуры нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов. Это одно из молекулярных объяснений присущей им полифункциональности. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие непептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой), модулировать реактивность определенных группнейронов, стимулировать или тормозить выбросгормонов, регулировать тканевый метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторную, Na+-уретическую и другие функции регуляции). Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительныхцитокиновчерез модуляцию активности их рецепторов. При этом восстановление нормального баланса цитокинов происходит более эффективно, чем при воздействии на отдельные цитокиновые системы. Как правило, цитокиновые эффекты нейропептидов сопровождаются их влиянием на генерациюоксида азотаи другиеоксидантные процессы. Многие нейропептиды проявляют выраженныенейротрофическиеростовые свойства. С учетом того, что нейропептиды легко проникают черезгематоэнцефалический барьер(в отличие от полипептидных цепей факторов роста), трудно переоценить их потенциальную терапевтическую значимость. При изучении свойств нейропептидов, структурно связанных сАКТГ, показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, влияя на процессы фосфорилированиябелков, тормозят активациюмикроглиии избыточный синтез нейротоксичныхцитокинови лигандов кNMDA-рецепторам, обладают самостоятельнымнейротрофическимэффектом. Поиск новых эффективных препаратов с нейротрофическими и модуляторными свойствами сохраняет актуальность. Ведутся исследования по созданию аналогичныхцеребролизинупрепаратов, являющихся гидролизатами белковых структур головного мозга животных, активную фракцию которых составляют эндогенные пептиды-регуляторы. Препараты различаются по спектру входящих в них пептидов и особенностям метаболических эффектов. Одним из них являетсяцеребролизатСледует, однако, предостеречь об опасности получения биологического материала из мозга крупного рогатого скота в связи с возможностью инфицирования пациентовприонами- переносчикамитрансмиссивной энцефалопатии(" болезнь бешенства коров"), вызывающими у людей тяжелое нейродегенеративное поражение -болезнь Крейтцфельда-Якоба.

Эндорфины (эндогенные + морфины)— группаполипептидныххимических соединений, по структуре сходные с опиатами (морфиноподобными соединениями), которые естественным путем вырабатываются в нейронахголовного мозгаи обладают способностью уменьшатьболь, аналогичноопиатам, и влиять на эмоциональное состояние. Эндорфины образуются из вырабатываемогогипофизомвещества — беталипотрофина (beta-lipotrophin); считается, что они контролируют деятельность эндокринных желез в организме человека. Выработка эндорфинов увеличивается в ответ настрессс целью уменьшенияболевых ощущений. Было установлено, что эндорфины выделяются у лабораторных животных, подвергающихся периодическим электрическим ударам в металлической клетке. Кроме того, считается, что эндорфины производятся в организме солдат во время сражения, что позволяет им до определённой степени игнорировать боль. Популярное представление о том, что эндорфины являются «гормонами счастья» или «гормонами радости», не имеет под собой никаких оснований.

Энкефали́ны- нейропептиды, обладающие морфиноподобным (опиатным) действием; образуются главным образом в центральной нервной системе позвоночных. Оказывают болеутоляющий и седативный (успокаивающий) эффект, участвуют в формировании эмоциональных состояний.