II. Средства, влияющие на p2y-пуриновые рецепторы (тиенопиридины).

Тиклопидин (Ticlopidine, Ticlid) – производное тиенопиридина, является прототипом в этой группе лекарственных средств. МД: 1) тиклопидин блокирует пуриновые P_2Y-рецепторы и препятствует тем самым их активации под влиянием АДФ; блокада рецепторов приводит к тому, что аденилатциклаза в тромбоцитах длительно сохраняет свою активность и поддерживает в них высокий уровень цАМФ. Под влиянием избытка цАМФ происходит активация белков-переносчиков кальция и его концентрация в цитозоле тромбоцитов понижается, процесс сборки интегриновых рецепторов прекращается; 2) тиклопидин снижает активность фосфолипазы С, что приводит к нарушению образования инозитол-трифосфата и выделения кальция из внутриклеточных депо; 3) тиклопидин напрямую нарушает процесс сборки интегриновых рецепторов, препятствует их связыванию с молекулами фибриногена.

ФЭ: Тиклопидин оказывает антиагрегантный эффект, подобно пентоксифиллину улучшает реологические свойства эритроцитов, понижает синтез фибриногена и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке.

Действие тиклопидина проявляется не сразу. Начало антиагрегантного действия регистрируют через 1-2 суток, а его пик – только через 3-5 дней регулярного приема. Полагают, это связано с тем, что тиклопидин является пролекарством, которое само по себе не обладает фармакологической активностью. Активными антиагрегантами являются нестабильные метаболиты тиклопидина, которые образуются в момент его прохождения через стенку кишечника и портальный кровоток при абсорбции лекарства. Метаболит успевает оказать воздействие только на форменные элементы, которые находятся в мезентериальных венах и практически не попадает в системный кровоток. Однако, действие этого активного метаболита необратимо и после каждого приема тиклопидина ему подвергаются все новые и новые порции форменных элементов, которые находятся в это время в портальной системе. Таким образом, по мере применения эффект тиклопидина накапливается и достигает терапевтически значимого уровня. Аналогично, по изложенной выше причине, эффект тиклопидина сохраняется в течение 5-7 дней после прекращения его применения (пока новый пул тромбоцитов не заменит модифицированные тиклопидином клетки).

Тиклопидин применяется в основном для вторичной профилактики инфаркта миокарда при прогрессирующей стенокардии и для профилактики ишемического инсульта при существующих нарушениях мозгового кровообращения. По некоторым данным, по клинической эффективности тиклопидин превосходит ацетилсалициловую кислоту при этих формах патологии. Кроме того, применение тиклопидина возможно при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей, диабетических микроангиопатиях и ретинопатии.

НЭ: При регулярном использовании тиклопидина нежелательные эффекты возникают достаточно часто (у 20-50% всех пациентов). Как правило, это диспепсические расстройства, развитие пептической язвы желудка, желудочно-кишечные кровотечения, лейкопения. В виду высокого риска развития лейкопении, при регулярном применении тиклопидина, в первые 3-4 месяца лечения следует проводить общий клинический анализ крови каждые 2 недели.

При необходимости проведения оперативного вмешательства тиклопидин необходимо отменить за 10-14 дней до планируемой операции. В случае необходимости экстренного оперативного вмешательства, свертываемость крови можно восстановить за 2 часа путем внутривенного введения метилпреднизолона.

РД: тиклопидин принимают по 500 мг (2 таблетки) в один прием во время еды.

ФВ: таблетки по 0,25

Клопидогрель (Clopidogrel, Plavix) – также является производным тиенопиридина. МД: После перорального введения в печени под влиянием цитохрома Р₄₅₀ окисляется до 2-оксоклопидогреля, который подвергается спонтанному гидролизу с образованием активного тиольного метаболита. В отличие от метаболитов тиклопидина он более стоек, но механизм его действия аналогичен механизму действия тиклопидина. Тиольный метаболит необратимо связывается с пуриновыми Р_2Y-рецепторами на тромбоцитах и нарушает их активацию АДФ. Кроме того, нарушается сборка комплекса GP IIb/IIIa рецептора и его взаимодействие с фибриногеном. В целом клопидогрель в 10 раз более активен, чем тиклопидин (поддерживающие дозы составляют порядка 10% от аналогичных доз тиклопидина), однако их эффективность в профилактике тромбозов примерно одинакова.

Повреждение рецепторов тромбоцитов необратимое, восстановление их функций происходит только по мере образования новых тромбоцитов и антиагрегантный эффект сохраняется в течение 5-7 дней.

Показаниями к применению клопидогреля служат: вторичная профилактика инфаркта миокарда и ишемического инсульта в раннем периоде (в случае инфаркта миокарда – в первые 6 месяцев после инфаркта, а в случае инсульта – до 35 дней после ишемической атаки). Клопидогрель можно назначать также при заболеваниях периферических артерий.

РД: Принимают внутрь по 75 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи.

НЭ: Тиклопидин повышает риск возникновения кровотечений, особенно у лиц с язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, патологией глаз. По этой же причине его не рекомендуют назначать в первую неделю после развития инфаркта миокарда или ишемического инсульта. Возможно развитие лейкопении. В целом частота возникновения осложнений меньше, чем при терапии тиклопидином и составляет около 30%.

ФВ: таблетки покрытые оболочкой по 0,075.