Антиагрегантные средства

Блокаторы тромбоксановых рецепторов: ридогрел, вапипрост.

Средства, повышающие активность простациклиновой системы.

1. Синтетические аналоги простациклина: илопрост, эпопростенол.

2. Стимуляторы синтеза и выделения простациклина. никотиновая кислота, ксантинола никотинат.

Средства, понижающие активность ФДЭ: дипиридамол, пентоксифиллин.

Антагонисты Р_2Y-пуриновых рецепторов (тиенопиридины): тиклопидин, клопидогрель.

Антагонисты PAF-рецепторов: кадсуренон, танакан, кетотифен, алпразолам, триазолам.

Антагонисты интегриновых IIb/IIIa рецепторов.

1. Дезинтегрины или RDG-белки: барбурин, флаворидин, кистрин, алболабрин, эптифибатид

2. Моноклональные химерные антитела: абциксимаб

3. Непептидные антагонисты (фибаны): ламифибан, тирофибан, ксемилофибан, фра-дафибан

I. Средства, влияющие на ЦОГ-зависимый путь агрегации тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота (Acidum acethylsalicylicum, Aspirine). Относится к не-стероидным противовоспалительным средствам. МД: Ацетилсалициловая кислота (АСК) взаимодействует с активным центром цоклооксигеназы и ацетилирует его по сериновому остатку (Ser₂₂₉). В результате этого активность фермента необратимо утрачивается. Угнетение ЦОГ происходит как в тромбоцитах, так и в эндотелии, где прекращается синтез ТхА₂ и PgI₂. Поскольку в эндотелиальных клетках имеется ядро, то, через несколько часов, за счет синтеза de novo молекул ЦОГ образование PgI₂ восстанавливается. В отличие от эндотелия тромбоциты не имеют ядра, поэтому синтез ТхА₂ возобновляется только по мере образования новых тромбоцитов в костном мозге. Кроме того, полагают, что чувствительность ЦОГ тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте в несколько раз выше, чем у ЦОГ эндотелия, поэтому в относительно малых дозах АСК угнетает главным образом тромбоцитарную ЦОГ.

ФЭ: в дозах до 325 мг/сут АСК снижает агрегацию тромбоцитов практически не вызывая жаропонижающего, анальгетического или противовоспалительного эффектов. До настоящего времени АСК является «золотым стандартом» в выборе антиагрегационной терапии, ее эффективность и безопасность по сравнению с другими антиагрегантами подтверждена в ряде клинических испытаний.

РД: Как антиагрегант АСК принимают по 100-325 мг/сут в один прием, как правило, в вечернее время. При плохой переносимости возможно назначение через день в тех же дозах.

НЭ: 1) повышение риска кровотечений у лиц со скрытыми дефектами системы гемостаза или при приеме совместно с другими препаратами, понижающими свертываемость крови; 2) НПВС-гастропатия – язвенное поражение слизистой желудка; 3) острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с дефектом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы; 4) при длительном приеме возможно развитие макроцитарной анемии, вызванной дефицитом фолата; 5) тератогенный эффект при использовании у беременных женщин.

ФВ: таблетки по 0,1; 0,325 и 0,5.

Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone, Anturan) Фармакологически активный метаболит фенилбутазона. МД: необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия. В эндотелии, за счет синтеза фермента de novo, образование PgI₂ восстанавливается через несколько часов, но образование ТхА₂ не возобновляется до тех пор, пока не обновится циркулирующий пул тромбоцитов. Кроме того, сульфинпиразон уменьшает выделение АДФ и серотонина из тромбоцитов при их дегрануляции.

ФЭ: В большей степени угнетает адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию. Несмотря на то, что он является производным нестероидного противовоспалительного средства, сульфинпиразон лишен анальгетической и жаропонижающей активности. В малых дозах он лишен антиагрегантной активности, но оказывает выраженное урикозурическое действие, что иногда используется при лечении подагры и гиперурикемического синдрома.

РД: Как антиагрегант сульфинпиразон принимают внутрь по 200-400 мг 4 раза в день. НЭ: Возможно обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. ФВ: драже по 0,2; таблетки по 0,1.

Индобуфен (Indobufenum, Ibustrine). Полагают, что механизм действия этого средства связан с обратимым угнетением активности циклооксигеназы. После однократного применения действие лекарства сохраняется в течение 12 часов. Помимо антиагрегантного эффекта оказывает слабое анальгезирующее и противовоспалительное действие.

РД: Применяют внутрь по 100-200 мг 2 раза в день после еды. При нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) дозу лекарственного средства необходимо уменьшить в 2 раза.

НЭ: Кровоточивость, НПВС-гастропатия.

ФВ: таблетки по 0,2.

Дазоксибен (Dazoxyben), Безидамин (Benzydamine), Пирмагрел (Pyrmagrel). Эти соединения выступают в роли конкурентных ингибиторов тромбоксан-синтетазы. Они конкурируют с PgG₂ и PgH₂ за активный центр этого фермента и, в конечном итоге, скорость образования ТхА₂ резко падает. Однако, как было показано в ряде контролируемых клинических испытаний, эффективность этих средств невысока. Полагают, что одной из причин этого является накопление в клетках предшественников тромбоксана – эндоперекисей PgG₂ и PgH₂, которые выступают в роли агонистов тромбоксановых рецепторов и способны индуцировать агрегацию тромбоцитов даже в отсутствие ТхА₂. В настоящее время в клинической практике эти средства практически не применяются.

Ридогрел (Ridogrel), Вапипрост (Vapiprost). Эти средства оказывают комбинированное воздействие на метаболизм тромбоксана: они понижают активность тромбоксансинтетазы и одновременно выступают в роли антагонистов рецепторов для ТхА₂. Т.о. эти средства не только тормозят образование тромбоксана, но и блокируют на уровне рецепторов проагрегантное действие ТхА₂ и других циклических эндопероксидов (PgH₂, PgG₂). В 1994 г. проводилось крупное клиническое исследование ридогрела в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Результаты исследования убедительно показали, что ридогрел не превосходит по клинической эффективности АСК.

Илопрост (Iloprost) - синтетический аналог PgI₂. МД: При введении в организм, взаимодействует с простациклиновыми рецепторами на поверхности тромбоцитов и гладкомы-шечных клеток сосудов, это приводит к активации аденилатциклазного пути регуляции уровня кальция и в итоге, содержание свободных ионов кальция в цитозоле клеток падает.

ФЭ: Снижение свободного кальция в цитоплазме тромбоцитов приводит к антиагре-гантному эффекту. В гладкомышечных клетках снижение уровня кальция сопровождается релаксацией клетки, развитием гипотензивного эффекта. В отличие от других аналогов про-стагландинов илопрост снижает давление в малом круге кровообращения (a. pulmonalis), поэтому иногда применяется при лечении легочной гипертензии. В расчете на вазодилятирую-щий эффект илопрост применяют также при лечении облитерирующих заболевани сосудов конечностей (синдром Рейно, болезнь Бюргера, облитерирующий эндартериит и др.). Как и природный простациклин илопрост повышает активность лецитин-холин ацилтрансферазы (ЛХАТ) сосудистой стенки, что способствует переводу свободного холестерина в форму эфиров и синтезу ЛПВП, при этом продукция ЛПНП падает (антиатерогенный эффект). Иногда илопрост применяется для профилактики и лечения тромбоцитопении, которая возникает у пациентов, получающих нефракционированный гепарин. Полагают, что это связано со способностью илопроста (как и других аналогов простациклина) увеличивать время жизни тромбоцитов.

РД: Вводят внутривенно медленно капельно в течение 45 мин в дозе 1-3 нг/кг/мин (максимально до 10 мкг на введение). Иногда илопрост применяют внутрь 1 мкг/кг 2-3 раза в день, однако, при пероральном введении его биодоступность не превышает 16%.

НЭ: 1) желудочно-кишечные расстройства – анорексия, тошнота, рвота, диарея; 2) коллапс, ортостатическая гипотензия; 3) кожные сыпи, распирающие боли по ходу вен; 4) достаточно часто отмечается парадоксальное усиление агрегации тромбоцитов после прекращения инфузии илопроста; 5) превышение допустимых доз может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий высоких градаций, которые обусловлены Са²⁺ перегрузкой миокарда. Нежелательные эффекты илопроста уменьшаются при его совместном применении с АСК (до 300 мг/сут).

Эпопростенол (Aepoprostenolum) – также синтетический аналог простациклина, для которого характерны те же эффекты, что и у илопроста. В отличие от илопроста, эпопросте-нол обладает более избирательным действием в отношении рецепторов тромбоцитов, поэтому практически не оказывает гипотензивного действия.

Никотиновая кислота (Acidum nicotinicum, Niacine, Vitamine PP) - витамин В₃ (РР). МД: При парентеральном введении никотиновая кислота вызывает выброс из эндотелия большого количества PgI₂, гистамина и кининоподобных веществ, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов, вазодилятации. Однако, вследствие плохой переносимости препараты никотиновой кислоты не применяют для длительной терапии как антиагрегантные средства.

РД: Курсовое введение никотиновой кислоты чаще всего используют при облитери-рующих заболеваниях сосудов нижних конечностей. Лекарство вводят внутривенно в виде 1% раствора по схеме: в 1-ый день 1 мл, во 2-ой – 2 мл, в 3-ий – 3 мл и т.д. до 10 мл в день, после чего дозу понижают на 1 мл/день и вновь доводят до 1 мл.

До настоящего времени не имеется клинически достоверного подтверждения преимуществ терапии никотиновой кислотой по сравнению с другими антиагрегантными средствами.

НЭ: Большинство нежелательных эффектов никотиновой кислоты обусловлены выбросом гистамина и активацией кининовой системы. Быстрое введение никотиновой кислоты сопровождается гиперемией кожных покровов, уртикарной сыпью, зудом. Выброс гистамина и брадикинина приводит к падению артериального давления, что сопровождается выраженным головокружением. Вызванные гистамином и кининами гиперемия и отек слизистых оболочек желчевыводящих путей и мочеиспускательного канала могут привести к развитию симптоматики, напоминающей приступ желчной колики, дизурические расстройства (сильное жжение при мочеиспускании, спастические сокращения мочевого пузыря в конце акта мочеиспускания). При длительном применении никотиновой кислоты возможно развитие осложнений со стороны ЖКТ: анорексия, рвота, диарея, ульцерация слизистой оболочки желудка, нарушения функции печени (резкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови); возможны гипергликемия и гиперурикемия, которые способны вызвать обострение латентно протекающей подагры или декомпенсацию сахарного диабета.

Несмотря на то, что никотинамид лишен большинства нежелательных эффектов никотиновой кислоты, его применение в качестве антитромбоцитарного средства неэффективно.

ФВ: Ампулы 1% раствора по 1 мл.

Ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas, Complamin). Это средство является комбинацией производного теофиллина – ксантина и никотиновой кислоты. МД: содержащаяся в молекуле никотиновая кислота вызывает выброс простациклина из эндотелия, что обеспечивает вазодилятацию и антиагрегантный эффект. Ксантинол – является слабым антагонистом A₁-пуриновых рецепторов и, блокируя их, усиливает эффекты никотиновой кислоты: нарушается АДФ-зависимый путь агрегации тромбоцитов, происходит релаксация гладкомышечных клеток сосудов за счет блокады пуриновых рецепторов на их поверхности.

ФЭ: В расчете на дезагрегантное и слабое сосудорасширяющее действие ксантинола никотинат применяют при лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей, диабетической ангио- и ретинопатии (поражение мелких капилляров сетчатки, почек и др. органов). В целом ксантинола никотинат переносится лучше, чем никотиновая кислота. Подобно пентоксифиллину ксантинола никотинат улучшает реологические свойства крови, за счет повышения деформируемости эритроцитов (см. пентоксифиллин).

РД: Ксантинола никотинат назначают внутрь по 0,15-0,3 г 3 раза в день после еды, курсами по 2 месяца. В тяжелых случаях можно вводить внутримышечно по 300 мг 1-3 раза в день или внутривенно медленно капельно после разведения 1500 мг ксантинола никотината в 500 мл 5% глюкозы (введение должно продолжаться не менее 3-4 часов).

НЭ: К сожалению, вазодилятирующий эффект ксантинола никотината в большей степени проявляется в неповрежденных сосудистых бассейнах, а его выраженность в участках подвергшихся воздействию ишемии значительно меньше. Поэтому, при использовании ксантинола никотината возможно развитие «синдрома обкрадывания» – парадоксальное усиление кровотока в нормально перфузируемых тканях и его резкое уменьшение в зонах ишемии. Наиболее опасен синдром обкрадывания у лиц с ИБС, имеющих субкритический уровень стеноза коронарных артерий.

ФВ: таблетки и драже 0,15; раствор в ампулах 15% по 2 и 10 мл.

Дипиридамол (Dipyridamolum, Curantyl, Persantin). МД: Полагают, что механизм действия дипиридамола связан с несколькими процессами.

• Дипиридамол усиливает в эндотелии образование простациклина (PgI₂), который оказывает антиагрегантное действие.

• Дипиридамол снижает активность фосфодиэстеразы цитоплазмы тромбоцитов. Это приводит к прекращению гидролитического разрушения в них цАМФ, который образуется под влиянием PgI₂, и усиливает антиагрегантное действие простациклина.

• Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы – основного фермента утилизации аденозина в сосудистом русле. Дипиридамол тормозит захват аде-нозина эндотелием и эритроцитами. В конечном итоге концентрация аденозина в крови возрастает. Подобно АМФ аденозин способен блокировать Р_2Y-рецепторы тромбоцитов и препятствовать их активации под влиянием АДФ, а значит, препятствовать и проагре-гантному действию АДФ.

ФЭ: Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию, чем агрегацию тромбоцитов, однако, по силе антиагрегантного действия он сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. Дипиридамол оказывает вазодилятирующее действие за счет нарушения активности ФДЭ гладких мышц сосудов и повышения в них уровня цАМФ. Расслабление гладких мышц при этом обусловлено 2 процессами: 1) цАМФ активирует белки-переносчики ионов Са²⁺ в мембране клеток, которые удаляют ионизированный кальций из цитоплазмы и фибриллы миоци-та расслабляются; 2) цАМФ-зависимые протеинкиназы фосфорилируют фермент киназу фосфорилазы и переводят ее в активную форму. Киназа фосфорилазы, в свою очередь, фос-форилирует киназу легких цепей миозина и тем самым инактивирует ее. Неактивная киназа легких цепей миозина не способна обеспечить фосфорилирование миозина, необходимое в процессе сокращения гладкой мышцы. В конечном итоге, происходит расслабление гладких миоцитов и развивается вазодилятация со снижением АД. (На схеме 2 регуляция тонуса гладких мышц представлена более подробно.)

Схема 2. Регуляция тонуса гладкамышечных клеток сосудов. АС – аденилатциклаза; РDE – фосфодиэстераза; IР₃ – инозитолтрифосфат; РIР₂ – фосфатидилинозитолбифосфат; цАМФ-Pk – цАМФ-зависимые протеинкиназы; Calmodulin – активный комплекс кальмодулина; КР – киназа фосфорилазы; KLC – киназа легких цепей миозина; LCM – легкие цепи миозина; GC – гуанилатциклаза; NO – оксид азота (эндотелийзависимый релаксирующий фактор). Красные пути обеспечивают повышение тонуса миоцита, зеленые – его снижение.

Для дипиридамола характерно также иммуномодулирующее действие. В ряде клинических исследований было показано, что прием дипиридамола снижает риск развития злокачественных опухолей колоректальной зоны. Полагают, что этот эффект лекарства обусловлен влиянием повышенного уровня цАМФ в клетке на экспрессию ряда проонкогенов в ее ядре.

Дипиридамол обладает слабым кардиотоническим действием, которое связано с увеличением уровня аденозина и усилением синтеза АТФ в миокарде.

РД: Дипиридамол принимают внутрь, натощак по 75 мг 3 раза в день. При хорошей переносимости дозу препарата можно увеличить до 300-450 мг/сут. Возможно внутривенное введение данного лекарства.

НЭ: 1) при быстром внутривенном введении может вызвать гиперемию лица, гипотонию и тахикардию; 2) развитие «синдрома обкрадывания» при внутривенном введении лекарства или применении высоких доз перорально (развитие синдрома обусловлено бóльшим вазодилятирующим эффектом дипиридамола в нормальных сосудах и меньшим – в зоне ишемии); 3) аллергические реакции; 4) при совместном назначении с -лактамными антибиотиками или тетрациклинами возможно парадоксальное усиление эффектов дипиридамола.

ФВ: таблетки и драже по 0,025 и 0,075; раствор в ампулах 0,5%-2 мл.

Пентоксифиллин (Pentoxyphylline, Trental, Agapurin) является производным теобромина. МД: Полагают, что препарат оказывает многогранное воздействие на систему ге-мостаза:

• Пентоксифиллин выступает в роли слабого антагониста Р_2X-рецепторов и, конкурируя с АДФ за связывание с этими рецепторами, снижает проагрегантное воздействие АДФ на пуриновые рецепторы и сборку интегриновых рецепторов.

• Пентоксифиллин снижает синтез фибриногена и усиливает образование тканевого активатора плазминогена (t-PA), что приводит к повышению активности фибринолитической системы.

• Пентоксифиллин повышает активность ферментов гликогенолиза в эритроцитах и повышает тем самым содержание в них дифосфоглицерата. В эритроцитах дифосфоглицерат выполняет не только энергетическую функцию, но и является разобщителем белка цито-скелета эритроцитов спектрина и сократительного белка актина. Нарушение кооперации этих белков придает мембране эритроцита повышенную способность к деформации, поэтому эритроцит (с диаметром около 7 мкм) достаточно легко проходит даже по мельчайшим капиллярам (с диаметром около 5 мкм). Кроме того, нарушение кооперации спектрина и актина вызывает конформационные изменения белков калиевых каналов и переводит каналы в неактивное состояние. В итоге, снижаются токи «утечки» калия из цитоплазмы эритроцитов и их осмотическая резистентность повышается. Этот механизм действия пентоксифиллина лежит в основе его способностиулучшать динамические свойства эритроцитов.

ФЭ: Пентоксифиллин снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов, оказывает некоторый вазодилятирующий эффект. Вазодилятация в области капилляров клубочков почек приводит к некоторому усилению диуреза. За счет блокирования ФДЭ III типа в кардиомиоци-тах, пентоксифиллин оказывает слабое кардиотоническое действие. Следует отметить, что действие пентоксифиллина развивается медленно: антиагрегантный эффект проявляется только через 1-2 дня, а изменение динамических свойств эритроцитов отмечается только через 2-4 недели регулярного приема препарата. Это связано с тем, что пентоксифиллин влияет не на зрелые эритроциты, а на вновь образуемые в ходе гемопоэза клетки и клинический эффект проявляется только после того, как циркулирующий пул эритроцитов заменится более новыми клетками. Кроме того, пентоксифиллин оказывает тонизирующее действие на дыхательные мышцы (главным образом межреберные и диафрагму), что приводит к улучшению функции внешнего дыхания и дополнительному насыщению крови кислородом. Этот эффект лекарства в большей степени выражен в условиях исходной гипоксии мышц, которая имеет место при хронических неспецифических заболеваниях легких (хр. бронхиты, бронхиальная астма, эмфизема, пневмосклероз и др).

Показано, что регулярный прием пентоксифиллина снижает риск развития рака молочной железы и колоректальной зоны. Механизм этого эффекта до конца не выяснен, но полагают, что определенную роль в нем играет изменение экспресии генов фактора некроза опухоли под влиянием пентоксифиллина.

ФК: В крови пентоксифиллин находится в связанном с эритроцитами состоянии, где и протекает первичный метаболизм лекарства, в ходе которого образуется до 7 метаболитов, 2 из которых обладают, как и исходное соединение, выраженной антиагрегантной активностью. Окончательный метаболизм пентоксифиллина протекает в печени.

В клинике пентоксифиллин применяют главным образом для лечения облитерирующих заболеваний сосудов конечностей (болезнь и синдром Рейно, облитерирующий атеросклероз, эндартериит, болезнь Бюргера, диабетическая стопа и др.). До настоящего времени не проводились рандомизированные контролируемые клинические испытания этого средства при других формах патологии, поэтому не имеется достоверных данных о его эффективности при кардиологической или другой форме патологии.

РД: Пентоксифиллин следует принимать внутрь во время еды по 400 мг 3 раза в день, возможно внутривенное введение 100 мг препарата в 500 мл физиологического раствора в виде инфузии продолжительностью 1,5-3,0 часа. При применении пентоксифиллина следует информировать пациента о том, что препарат нужно принимать не разламывая и не разжевывая таблетки (это, как и прием во время еды, позволяет снизить раздражающее действие пентоксифиллина на слизистые оболочки ЖКТ). В случае если пациент забыл принять препарат вовремя, его следует принять как можно быстрее после пропуска дозы, но ни в коем случае не пытаться удвоить очередную дозу препарата!

НЭ: 1) довольно часто пентоксифиллин вызывает диспепсические расстройства в виде тошноты, рвоты, поноса, ксеростомии; 2) аллергические реакции; 3) в высоких дозах может спровоцировать развитие аритмий; 4) возможно появления сонливости или напротив необычного возбуждения пациента; 5) пентоксифиллин в достаточно высоких концентрациях содержится в молоке лактирующих женщин, поэтому, учитывая данные об онкогенности препарата, полученные на животных, его не рекомендуют назначать кормящим матерям.

ФВ: таблетки по 400 мг; раствор в ампулах 2%-5 мл.