Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
571
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 10. Обмен и функция липидов

3 2 3

Модифицированные липопротеины и путь «уборки мусора»

Липопротеины, циркулирующие в крови, могут повреждаться рядом факторов. Наиболее частым повреждением являются окислительные превращения ненасы­ щенных жирных кислот (перекисное окисление липидов, см. гл. 19), содержащих­ ся в липидах клетки. Скорость окисления липидов особенно высока в ЛНП. Мо­ гут также повреждаться аполипопротеины (денатурация, частичный протеолиз). Модификация липопротеинов происходит в основном в межклеточном простран­ стве, куда липопротеины проникают через межклеточные промежутки или через клетки эндотелия путем везикулярного транспорта. В свою очередь, модифици­ рованные липопротеины могут повреждать эндотелий сосудов.

Макрофаги (моноциты плазмы крови, мигрировавшие в артериальную стен­ ку) содержат рецепторы, связывающие не нативные, а модифицированные, по­ врежденные ЛНП; их называют рецепторами-уборщиками, или скавенджерами (англ. scavenger — уборщик мусора). Поврежденные ЛНП удаляются очень быстро: их время полужизни измеряется всего лишь минутами. Тем не менее повреждение эндотелия сосудов модифицированными липопротеинами является важным мо­ ментом развития атеросклеротических изменений. Концентрация поврежденных липопротеинов, в частности, зависит от периода их полураспада. Известна мута­ ция гена рецептора ЛНП, в результате которой период полураспада ЛНП увели­ чен в 2-3 раза по сравнению с нормой (норма — 2,5 суток). У таких индивидов повышена частота развития атеросклероза.

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ

Липопротеины в крови имеются постоянно, но их концентрация меняется в зави­ симости от ритма питания. За нормальное принимают содержание лииоиротеинов у здоровых людей через 10-12 ч после еды (постабсорбтивное состояние; кровь для анализа берут утром до завтрака). В этом состоянии в крови здоровых людей отсутствуют хиломикроны и обнаруживаются только ЛОНП (около 15 % от всех липопротеинов), ЛНП (60 %) и ЛВП (25 %) — см. табл. 10.6.

Практически весь холестерин и все жиры плазмы крови находятся в липопротеинах. В норме содержание холестерина в крови равно 200 ± 50 м г/дл (сумма сво­ бодного и этерифицированного холестерина); содержание жиров 100 ± 90 мг/дл. При повышенном содержании липопротеинов в крови (гиперлипопротеинемии) одновременно повышено содержание холестерина и жиров. Концентрация холе­ стерина в большей мере связана с концентрацией ЛНП и ЛВП, а жиров — с кон­ центрацией хиломикронов или ЛОНП. В связи с этим различают три формы гиперлипопротеинемии:

1)гиперхолестеринемия (повышена концентрация ЛНП или ЛВП);

2)гипертриацилглицеринемия (повышена концентрация хиломикронов или ЛОНП);

3)смешанная форма.

Гиперлипопротеинемии — очень распространенные нарушения обмена: они обнаруживаются примерно у каждого десятого человека. Главная опасность гипер-

3 2 4

Часть II. Обмен веществ и энергии

липопротеинемий связана с тем, что повышается вероятность возникновения ате­ росклероза.

Известно около полусотни мутаций в гене рецептора ЛНП (он же рецептор

В/Е). Их можно разделить на пять классов:

1)не образуется рецептор;

2)нарушена посттрансляционная достройка;

3)снижено сродство к лигандам;

4)нарушена способность к эндоцитозу;

5)нарушена диссоциация комплекса ЛНП-рецептор в эндосомах, ЛНП не раз­ рушается.

Семейная гиперхолестеринемия ((i-липопротеипемия) связана с полной или частичной утратой способности печени удалять из кровотока ЛНП вследствие дефекта ЛНП-рецептора. Вследствие этого в крови повышается концентрация ЛНП, а также холестерина, поскольку его много в ЛНП. Концентрация холесте­ рина в крови может достигать 1000 м г/дл (норма 200 ± 50 м г/дл). Поэтому для [3-липопротеинемии характерны отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы), и атеросклеротические изменения артерий, высокая частота ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, который у таких больных может быть в очень раннем возрасте, даже в 10 лет.

Вторичные (не врожденные) гиперлипопротеинемии — обычное явление при таких хронических заболеваниях, как сахарный диабет, нефрозы, гепатиты, хро­ нический алкоголизм.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Гиперхолестеринемия создает повышенную опасность заболевания атеросклеро­ зом. Вероятность заболевания тем выше, чем больше отношение концентрации ЛНП к концентрации ЛВП в крови; их называют соответственно атерогенными и антиатерогенными липопротеинами. Напомним, что ЛНП снабжают клетки хо­ лестерином, в то время как ЛВП удаляют из них избыток холестерина.

Главное биохимическое проявление атеросклероза — это отложения холесте­ рина в стенках артерий. В 1913 г. Н. Аничков установил, что высокое содержание холестерина в корме кроликов вызывает у них гиперхолестеринемию и атероск­ лероз. Аничков сформулировал концепцию, согласно которой атеросклероз есть результат гиперхолестеринемии и инфильтрации холестерина из крови в стенки артерий.

При атеросклерозе в артериях образуются бляшки, нарушающие кровоток или полностью закрывающие сосуд. Бляшки содержат гладкомышечные клетки, соеди­ нительную ткань, липиды (в основном эфиры холестерина), остатки разрушен­ ных клеток.

Гиперхолестеринемия — одна из причин отложения холестерина в артериях. Ho существенное значение имеют также первичные повреждения клеток сосудов. Повреждения эндотелия могут возникать вследствие действия модифицирован­ ных липопротеинов, а также при гипертонии, воспалительных процессах, наруше­ ниях свертывания крови, действии токсических веществ (например, никотина).

Глава 10. Обмен и функция липидов

3 2 5

Поврежденная поверхность артерии привлекает из крови моноцитов, кото­ рые превращаются в макрофагов. Макрофаги поглощают модифицированные липопротеины, остатки разрушенных клеток, накапливают липиды (содержание холестерина в них может увеличиться в 100-150 раз) и превращаются в пенистые

Клетки эндотелия

Эластичная мембрана

' ГМК

Интима

Нормальная стенка артерий.

Нормальная

 

Медиа -

артериальная

стенка

Адвентиция -

 

 

«Пенистые клетки»

 

Поврежденный

Агрегация

JEB1 эндотелий

миграция

тромбоцитов

/

г м к

Внеклеточные Фиброзная липиды Некротические

Кальцификация Липиды Некротические

Формирование жировых полосок. «Пенистые клетки», содержащие большое количество холестерола, проходят под слой эндотелия. Повреждение эндотелия происходит не всегда.

Пролиферация и миграция клеток гладкой мскулатуры в область бляшки. Эндотелий повреждается, активируется агрегация тромбоцитов.

Образование фиброзной бляшки. Клетки секретирушт коллаген и другие белки, которые формируют фиброзную оболочку, внутри которой происходит некроз клеток.

В бляшке накапливаются омертвевшие ткани, прочитанные холестеролом. Происходит кальцификация бляшки.

Рис. 10.38. Образование атеросклеротической бляшки

3 2 6 Часть II. Обмен веществ и энергии

клетки: капли эфиров холестерина в цитоплазме придают клеткам характерный пенистый вид (рис. 10.38). Скопления пенистых клеток в субэндотелиальном слое артерий образуют липидные пятна и полоски. В аорте пятна и полоски впер­ вые появляются еще в детском возрасте, примерно с 3 лет. Co временем их коли­ чество увеличивается; они возникают и в других местах сосудистого русла — в ко­ ронарных артериях (к 15-20 годам), в артериях нижних конечностей.

На поврежденной поверхности происходит агрегация тромбоцитов, которые начинают выделять цитокины, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию из средней оболочки артерии во внутреннюю оболочку. Такие цитокины секретируются и макрофагами.

Клетки в области повреждения секретируют коллаген, эластин, гликозамингликаны, образуя фиброзную капсулу — атеросклеротическую бляшку, содержащую эфиры холестерина. Клетки, оказавшиеся внутри бляшки, погибают. Разрыв кап­ сулы и кровотечение из бляшки приводят к быстрому образованию тромба, зак­ рывающего сосуд. Инфаркт миокарда — следствие такого осложнения, если оно случилось в коронарной артерии. Бляшки могут изъязвляться; язвы зарастают соединительной тканью (образуется рубец), в которую откладываются соли каль­ ция. Стенки сосудов деформируются, становятся жесткими, нарушается мотори­ ка сосудов, суживается просвет вплоть до закупорки.

Наиболее опасные и частые осложнения атеросклероза — ишемическая бо­ лезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующий эндоартериит и ганг­ рена нижних конечностей, одна из форм почечной гипертонии.

Между отложениями холестерина в артериях и липопротеинами крови проис­ ходит двусторонний обмен холестерином, но при гиперхолестеринемии преобла­ дает поток холестерина в стенки артерий. Методы профилактики и лечения ате­ росклероза направлены на то, чтобы усилить обратный ноток, обычно путем уменьшения гиперхолестеринемии. Для этого применяю т малохолестериновую диету, лекарства, увеличивающие экскрецию холестерина или ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерина из крови методом гемодиффузии и др.

ОБМЕН СЛОЖНЫХ ЛИПИДОВ

В отличие от жиров и жирных кислот (простых липидов), используемых в каче­ стве энергетического материала, сложные липиды выполняют пластические фун­ кции и используются главным образом как структурные компоненты биологичес­ ких мембран. Все сложные липиды содержат остаток жирных кислот. Спиртовая часть может быть представлена глицерином, сфингозином, инозитом.

Основные группы соединений, которые относят к сложным липидам, перечис­ лены ниже.

I.Фосфолипиды:

1.Глицерофосфолипиды: фосфатидилхолины (лецитины), фосфатидилэтаноламины (кефалины), фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидилинозиты.

2.Сфингофосфолипиды (сфингомиелины).

II. Гликолипиды (гликосфинголипиды, гликозилцерамиды):

Глава 10. Обмен и функция липидов

3 2 7

1.Цереброзиды (углеводная часть не содержит сиаловых кислот).

2.Ганглиозиды (сиалогликосфинголипиды).

Обмен и функции гликолипидов описаны в гл. 7 и 9, строение и функции фос­ фолипидов, входящих в мембраны, — в гл. 7. В этом разделе мы остановимся на путях образования фосфолипидов.

Основную группу фосфолипидов составляют глицерофосфолипиды. Синтез глицерофосфолипидов проходит через стадию фосфатидной кислоты, так же как и синтез триацилглицеринов.

NHn

N

О

О

0 :

Il

Il

N

H2N— СН— СН— О— P— О— P— О— CH,

' ,о.

ОН ОН P

HO ОН

Рис. 10.39. ЦЦФ-этаноламин

Синтез фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилхолинов и фосфатидилсеринов. Непосредственными предшественниками фосфатидилэтаноламинов слу­ жат диацилглицерин и ЦДФ-этаноламин (рис. 10.39). Последнее соединение об­ разуется путем фосфорилирования этаноламина (а) и взаимодействия фосфоэтаноламина с ЦТФ (б):

HO-CH2- CH2-NH2 + АТФ -» H2O3P O -C H - CH2-N H 2 + АДФ

(а)

этаноламин

фосфоэтаноламин

 

ЦТФ + Фосфоэтаноламин

—> ЦЦФ-этаноламин + H4P2O7

(б)

Остаток фосфоэтаноламина с ЦДФ-этаноламина затем переносится на глице­ риновый остаток 1,2-диацилглицерина:

R - CO— О—CH,

 

 

I ‘

О

R - CO— О— CH

ЦЦФ-этаноламин + 1,2-диацилглицерин —» ЦМФ +

I

Il

 

CH2-

О— Р — О—C H - C H -N H 2

ОН

Аналогичная последовательность реакций, в которых вместо этаноламина используется холин H O -C H 2-C H 2- N +(CHs)3, приводит к образованию фосфатидилхолина (формула фосфатидилхолина приведена в гл. 7). Кроме того, фосфатидилхолин может образоваться путем метилирования фосфатидилэтаноламина с использованием метильных групп S-аденозилметионина (см. гл. 11):

Фосфатидилэтаноламин + ЗБ-Аденозилметиопин -* Фосфатидилхолин + ЗБ-Аденозилгомо- цистеин

3 2 8

Часть II. Обмен веществ и энергии

Фосфатидилсерин образуется в обменной реакции фосфатидилэтаноламина с серином:

Фосфатидилэтаноламин + Серии -* Фосфатидилсерин + Этаноламин

На рис. 10.40 представлена общая схема синтеза фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилхолинов и фосфатидилсеринов.

Этаноламин

Холин

АТФ-

АТФ

АДФ У ,

, У АДф

Этаноламинфосфат

Холинфосфат

Фосфатидилэтаноламин-

Фосфатидилхолин

Серии -V. S-Аденозил- S-Аденозил- метионин гомоцистеин

Этаноламин А Фосфатидилсерин

Рис. 10.40. Синтез фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилхолинов и фосфатидилсеринов

Сходным образом синтезируются и сфингофосфолипиды, но вместо диацилглицерина используется церамид (N-ацилсфингозин) (рис. 10.41).

 

H O -C H 7

 

 

 

ЦДФ-холин +

HCNHCO— R

 

 

 

H O - C H - C H = C H - (СН,)IfYl

р т т

 

 

 

церамид

 

 

 

CH3- (CH2)— CH=C H - C H - O H

 

TTK*Л ^

R - с N H -C H

о

CH1

ЦМФ+

I!

I

 

I

осн—о—Р — о—C H - C H 2- -N -CH 3

 

I

OH

CH1

сфингофосфолипид

 

Рис. 10.41. Синтез сфингофосфолипидов

He вполне ясным остается вопрос об источниках этаноламина и холина для образования этих соединений. Одно из возможных объяснений связано с наличи­ ем в клетках фермента, декарбоксилирующего фосфатидилсерин:

Глава 10. Обмен и функция липидов

3 2 9

R— CO— О— CH.

 

R - CO— О— CH

О

Il

C H - O - P - O - C H - C H - N H 2 -►

ОН СООН

фосфатидилсерин

R - C O - O - C H 2

—►CO2 + R - CO— о — CH О

Il

CH2- O - P - O - C H - C H - N H 2 ОН

фосфатидилэтаноламин

Эта реакция вместе с обменной реакцией фосфатидилэтаноламина с серином может образовать цикл, в котором серии превращается в этаноламин (рис. 10.42).

Этаноламин затем используется для синтеза новых молекул фосфатидилэтано­ ламина по уже описанному пути, а в реакции трансметилирования фосфатидилэ­ таноламин превращается в фосфатидилхолин. Однако возможно, что основным источником этаноламина и холина служит пища, особенно животного происхож­ дения, поскольку эти вещества содержатся в значительных количествах в составе фосфолипидов клеточных мембран.

Рис. 10.42. Превращение серина в этаноламин

Во внутренней мембране митохондрий в значительных количествах (до 20 % от всех фосфолипидов) содержатся дифосфатидилглицерины, или кардиолипины (рис. 10.43). При гидролизе всех эфирных связей кардиолипина получаются 4 моль жирной кислоты, 3 моль глицерина и 2 моль фосфорной кислоты. Кардиолипины образуются в результате взаимодействия двух молекул фосфатидилглицерина.

R - C O - O - C H 2

C H - О— CO— R

ОН

ОН

ОН

Рис. 10.43. Строение кардиолипинов

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.