Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
579
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 9. Обмен и функции углеводов

2 8 3

NeuNAc—Gal—GleNAc—Man4^

!Man—GleNAe—GleNAe—Asn N-связанный

NeuNAe—Gal—GleNAe—Man^

NeuNAe—Gal-GalNA e—Ser

О-связанный

NeuNAe

углеводы хорионального гонадотропина

Gal—G lcN A c-Gal—G lcN A c-G al-G lcN A e-M an4

,!Man—(GleNAe—GleNAe—Asn Gal—GleNAe—Gal—GleNAe—Gal—GleNAe—Man^

GleNAe GlcNAe

Gal Gal

углевод гликопротеина из мембран эритроцитов

Рис. 9.38. Некоторые олигосахариды гликопротеинов

Функции углеводов мембран

Углеводная часть гликолипидов и гликопротеинов плазматической мембраны все­ гда находится на наружной поверхности мембраны, контактируя с межклеточным веществом. Углеводы плазматической мембраны выполняют роль специфических лигандов для белков. Они образуют участки узнавания, к которым присоединяют­ ся определенные белки; присоединившийся белок может изменить функциональ­ ное состояние клетки.

В наружной мембране эритроцитов некоторые полисахариды содержат N-аце- тилнейраминовую кислоту на концах цепей. Если эритроциты выделить из кро­ ви, обработать in vitro нейраминидазой, отщепляющей N-ацетилнейраминовую кислоту от мембранных углеводов, и вновь ввести в кровь тому же животному, то обнаруживается, что время полужизни таких эритроцитов в крови уменьшается в несколько раз: они задерживаются в селезенке и разрушаются. Как выяснилось, в клетках селезенки есть рецептор, узнающий углевод, который утратил концевые остатки нейраминовой кислоты. Возможно, что такой механизм обеспечивает отбор селезенкой «состарившихся» эритроцитов и их разрушение.

Известно, что в суспензии клеток, выделенных из какой-либо ткани, через некоторое время образуются агрегаты клеток, причем в каждом агрегате, как пра­ вило, оказываются клетки одного типа. Например, в суспензии клеток, получен­ ных из гаструлы, образуется три вида агрегатов: каждый из них содержит клетки, принадлежащие одному и тому же зародышевому листку — эктодерме, мезодерме или эндодерме. Узнавание между клетками обеспечивается, в частности, взаимо­ действием мембранных углеводов одной клетки с белками-рецепторами другой клетки (рис. 9.39). Эти механизмы узнавания могут участвовать в таких процессах, как гистогенез и морфогенез. Однако есть и другие механизмы, обеспечивающие межклеточные контакты.

Полисахариды клеточной мембраны наряду с белками выполняют роль анти­ генов при развитии клеточного иммунитета, в том числе при реакции отторжения трансплантата. Они также служат местами узнавания при заражении патогенными

2 8 4 Часть II. Обмен веществ и энергии

/

 

\ -QW

 

ь

-[Р-

 

-Q -

 

 

ч

 

JJR r

Рис. 9.39. Межклеточные контакты с участием углеводов мембраны:

1 — белки-рецепторы; 2 — углеводы; клетки а комплементарны друг другу, как и клетки Ь; клетки а некомплементарны клеткам b

вирусами и микроорганизмами. Например, вирус гриппа при проникновении в клетку сначала присоединяется к ее мембране, взаимодействуя с полисахаридом определенной структуры.

Роль углеводной части немембранных гликопротеинов

Углевод гликопротеина может защищать белковую часть от действия протеоли­ тических ферментов. Например, внутренний фактор Касла, обеспечивающий перенос витамина B12 в клетки кишечника, представляет собой гликопротеин, достаточно устойчивый к действию пищеварительных протеиназ. Если этот бе­ лок обработать гликозидазами, разрушающими углеводную часть, он становится легкодоступным для протеиназ и быстро переваривается.

Белок плазмы крови церулоплазмин — тоже гликопротеин. Как у большинства гликопротеинов крови, углеводная часть церулоплазмина (сиалоцерулоплазмина) содержит на концах цепей сиаловую кислоту:

N eu N A c -G al-G lcN А с -

Скорость обновления этого белка в крови довольно велика: время полужизни измеряется несколькими часами. Если же удалить концевые остатки сиаловой кис­ лоты, время полужизни белка (асиалоцерулоплазмина) уменьшается до нескольких минут: такой церулоплазмин улавливается рецепторами гепатоцитов, комплемен­ тарными к дисахаридным остаткам Gal-GlcNAc-. Присоединение асиалоцерулоп­ лазмина к рецепторам запускает механизм эндоцитоза, эндоцитозный пузырек затем сливается с лизосомой, и асиалоцерулоплазмин разрушается лизосомными ферментами. Если у церулоплазмина удалить еще и остаток галактозы, то взаимо­ действие с рецептором уже невозможно и время полужизни церулоплазмина в крови вновь увеличивается, становится таким же, как у исходного церулоплазми­ на. Таким образом, здесь, как и в случае с эритроцитами, углеводная часть гликоп­ ротеина определяет продолжительность его существования в крови.

Известны десятки белков, извлекаемых печенью из крови по такому же меха­ низму, как церулоплазмин. Помимо рецепторов, узнающих углевод с галактозным концевым остатком, есть рецепторы, улавливающие гликопротеины с концевой фукозой, фосфоманнозой, маннозой, N-ацетилглюкозамином. Аналогичные ре­ цепторы есть не только в плазматической мембране гепатоцитов, но и в звездча­ тых ретикулоэндотелиоцитах, в фибробластах, в некоторых клетках почек и, ве­ роятно, во многих других органах. Набор рецепторов в клетках разных типов

Глава 9. Обмен и функции углеводов

2 8 5

может быть неодинаковым. Например, некоторые асиалогликопротеины, если от них отщепить еще и следующие моносахариды, улавливаются уже не печенью, а почками. После введения в кровь крысам меченных изотопами лимфоцитов че­ рез некоторое время можно обнаружить их накопление в селезенке. Если же пе­ ред введением удалить с помощью фермента фукозу из углеводов поверхности лимфоцитов, то их маршрут изменяется, и они оказываются в печени.

Таким образом, углеводная часть гликопротеинов служит чем-то вроде путе­ вки, в которой при помощи определенного чередования моносахаридов записан адрес следования гликопротеина. Это относится не только к секретируемым бел­ кам. Многие внутриклеточные гликопротеины локализованы и функционируют не в том месте, где они синтезируются: окончательное место они находят с помо­ щью своей углеводной части и соответствующих рецепторов в определенном от­ секе клетки.

В плазме крови содержится много разных гликопротеинов. Молекулы гликоп­ ротеинов, утратившие N-ацетилнейраминовую кислоту (асиалогликопротеины), улавливаются большей частью печенью и разрушаются в ней. При некоторых бо­ лезнях печени эта ее функция нарушается, и концентрация асиалогликопротеинов в крови увеличивается: в I мл плазмы крови здорового человека содержится от I до 5 мкг асиалогликопротеинов, а при гепатите, циррозе, раке печени — в 2­ 3 раза больше. По концентрации асиалогликопротеинов в крови часто можно оценить и тяжесть повреждения печени. Например, при раке печени наблюдает­ ся прямая корреляция между размерами опухоли и отношением асиалотрансферрин/сиалотрансферрин. Измерение концентрации асиалогликопротеинов в кро­ ви используется для диагностики заболеваний печени и для контроля эффектив­ ности лечения.

Делаются попытки применить полисахаридную «путевку» для доставки лекар­ ственных веществ в нужный орган или нужные клетки. Если к простым белкам (не гликопротеинам) в условиях in vitro присоединить олигосахариды, характерные для асиалогликопротеинов, а затем ввести эти белки в кровь, то такие искусствен­ ные асиалогликопротеины тоже очень быстро извлекаются из крови печенью. Этим способом можно было бы, например, ввести гликогенфосфорилазу в клетки больного гликогенозом и удалить накопившийся гликоген. Аналогично можно вводить точно по адресу и другие лекарства, корректирующие нарушенные функ­ ции разных органов и клеток.

Гликозидозы

Как и все вещества в организме, гетерополисахариды гликолипидов и гликопроте­ инов непрерывно обновляются. При наследственной недостаточности фермен­ тов, участвующих в обмене гетерополисахаридов, они накапливаются в клетке — развивается гликозидоз. Чаще всего такие болезни связаны с дефектом гликозидаз — ферментов, разрушающих гетерополисахариды. Известно несколько десят­ ков гликозидаз, гидролизующих разные гликозидные связи в гетерополисахари­ дах. Эти ферменты локализованы преимущественно в лизосомах. Существует много форм гликозидозов: каждая из них обычно обусловлена дефектом какойлибо одной гликозидазы и характеризуется накоплением в клетках (в лизосомах)

2 8 6

Часть II. Обмен веществ и энергии

определенного гетерополисахарида или группы сходных гетерополисахаридов. В табл. 9.2 приведены некоторые формы гликозидозов, связанные с нарушением метаболизма углеводной части гликолипидов (гликолипидозы).

Гликозидозы часто проявляются с первых недель жизни и обычно связаны с резким нарушением развития ребенка. Продолжительность жизни больных умень­ шена, часто смерть наступает в раннем детском возрасте. Частота гликозидозов равна примерно 1:100 ООО.

Таблица 9.2. Некоторые типы гликолипидозов

I]>1 illilJIlIC (1(1.10 !НИ

IIputV K l Il JkOfI 1СМ11Я

Болезнь Гоше

Glc—Cer

Синдром Краббе

Gal— Cer

Церам идлактозид-

Gal— Glc—Cer

липидоз

 

Метахроматическая

G al(3-0S03)— Cer

лейкодистрофия

 

Синдром Фабри

Gal— Gal— Glc—Cer

Синдром Тея— Сакса

GalNAc— Gal— Glc— Cer

 

NeuNAc

Болезнь Зандгоффа

GalNAc— Gal— Gal— Glc—Cer

GM I-Ганглиозидоз

Gal— GalNAe— Gal— Gle— Cer

.......................* * * « Глюкоцереброзид-|}-глюкозидаза Галактоцереброзид-Р-галактозидаза Нейтральная Р-галактозидаза

Арилсульфатаза А

Церам идтригексозид-а-галактозидаза Гексозаминидаза А

Гексозаминидазы А и В

Р-Галакгозидаза

NeuNAe

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.