Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
573
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

IGO

Часть I. Строение информационных

молекул и матричные биосинтезы

 

Нормальный

Leu— Thr— Asp— Arg— Lys— Pro

 

белок

 

Нормальная

CUUACUGACAGAAAACCUCA

 

мРНК

 

 

 

 

 

 

 

 

Нормальная

GAATGACTGTCTTTTGGACT

 

ДНК

 

 

1)----- U-----U-----W------Ih-

 

 

IV

и

и

и

и

и

 

 

и

и

и

и

и

 

 

 

и

и

и

и

и

 

 

 

и

и

и

it

и

Мутантная

GAAGACTGTCTTTTGGACT

ДНК

 

Мутантная

мРНК CUUCUGACAGAAAACCUCA

I

h -ы I до»

I bit U u — T hr (ilu — A 'iv - Ь - l

беле*. IP

 

Рис. 5.6. Мутация со сдвигом рамки (стрелкой отмечен нуклеотид, утрачиваемый при мутации)

Биологические последствия мутаций

Мутации могут быть нейтральными, полезными или вредными. К нейтральным относятся, в частности, такие мутации, когда замена аминокислотного остатка в белке не сказывается на его функции. Так может быть при замене одной аминокис­ лоты на другую, сходную по свойствам — по размерам боковой группы, по заряду, по гидрофобности (эквивалентная замена). F.oih в результате мутации свойства белка изменяются таким образом, что особь получает преимущества для выжива­ ния, то мутация биологически нолезна. Чаще всего, однако, мутации бывают вред­ ными. Это обусловлено случайным характером мутаций: изменения ДНК случай­ ны в том смысле, что с одинаковой (или почти одинаковой) вероятностью могут возникать в любом месте молекулы. Случаен также и характер изменения —заме­ на, делеция или вставка любого из четырех нуклеотидов. М аловероятно, чтобы случайное вмешательство в сложноорганизованную, отлаженную эволюцией сис­ тему оказалось полезным для нее, и наоборот — велика вероятность вредных по­ следствий.

Мутации могут происходить как в соматических клетках, так и в половых. При половом размножении наследуются только мутации половых клеток. Однако со­ матические мутации могут быть причиной таких тяжелых и распространенных болезней, как злокачественные опухоли.

Частота мутаций

Мутации в отличие от репарируемых повреждений ДНК — сравнительно редкие события. При расчете на единичный ген одна из каждых 100 000-1 000 000 гамет

Глава 5. М олекулярные механизмы генетической изменчивости

1 6 1

содержит вновь возникшую мутацию. Однако для генотипа в целом мутация — яв­ ление совсем не редкое: если принять число генов у человека равным 50 ООО, то получается, что значительная часть гамет имеет новую мутацию. Большая часть мутаций резко нарушает жизнеспособность клетки: в результате мутаций гибнет до 80 % гамет на самых ранних стадиях развития.

Частоту мутаций, сохранившихся в процессе эволюции, можно оценить по различиям первичной структуры какого-либо белка у разных животных. Н апри­ мер, известна первичная структура цитохрома с примерно 100 разных видов орга­ низмов. Сравнивая число аминокислотных замен в цитохроме с некоторых видов по сравнению с цитохромом с человека (табл. 5.1), легко видеть, что различия тем больше, чем меньше филогенетическое родство. Зная время, потребовавшееся для эволюции, например от земноводных до млекопитающих, можно рассчитать частоту замен. Для цитохрома сона оказалась равной трем заменам за 100 млн лет; для других белков получены величины от 0,2 до 60 замен за 100 млн лет. Конеч­ но, эти величины отражают лишь незначительную часть всех мутаций, посколь­ ку большинство из них являются вредными и элиминируются в ходе естественно­ го отбора. Отметим также, что при таком методе определяется частота мутаций одного гена, а не всего генома.

Таблица 5.1. Число аминокислотных замен в цитохроме с разных организмов по срав­ нению с цитохромом с человека

И нд

Ко Ik1MbXIHH MMCii

Аил

Ко.шчесгнс) sa\fcu

Шимпанзе

.

Лягушка

Is

Обезьяна резус

I

Карп

18

Кролик

9

Шелковичная бабочка

31

Собака

11

Пшеница

43

Курица

13

Дрожжи (Saccharomyces)

45

Сохраняющиеся в поколениях изменения одного и того же гена отражают филетическую эволюцию этого гена и соответствующего белка. В результате филетической эволюции общее число генов в геноме индивида не изменяется. Одна­ ко в генофонде популяции разнообразие генов при этом увеличивается.

УДВОЕНИЕ И ДИВЕРГЕНЦИЯ ГЕНОВ В ФИЛОГЕНЕЗЕ

Филогенез характеризуется усложнением генома, которое проявляется в увеличе­ нии количества и разнообразия генов и, соответственно, белков. Геном кишечной палочки содержит 3,8* IO6 н. п. Средний белок построен примерно из 500 амино­ кислотных остатков; следовательно, размер среднего гена — около 1500 н. п. Та­ ким образом, в клетке кишечной палочки ДНК хватило бы для кодирования при­ мерно 4000 белков. Однако часть ДНК не входит в состав структурных генов, а выполняет регуляторные функции в оперонах, поэтому число разных белков в клетке кишечной палочки равно примерно 3000.

В процессе эволюции по мере усложнения организмов содержание ДНК в них увеличивается, однако нет строгой зависимости между содержанием ДНК и местом на филогенетическом древе (табл. 5.2). Более точно усложнению организмов соот­ ветствует увеличение количества и разнообразия генов и, соответственно, белков.

6 - 4 9 6

1 6 2

Часть I. Строение информационных молекул и матричные биосинтезы

Таблица 5.2. Размер генома (млн н. п.) у разных организмов (для эукариот — в расчете на гаплоидный набор)

O pi ,и [и IM

Р л ч с р LOHOMd

O p i.ШИ !M

I’,IIMCP I ClIOMil

Бактерии

5

Человек

4 000

Дрозофила

155

Кукуруза

15 000

Мышь

3 000

Саламандра

90 000

ДНК гаплоидного набора хромосом клетки человека содержит 3,8»109 нуклео­ тидных пар, т. е. на три порядка больше, чем Е. coli. Такого количества ДНК хва­ тило бы для кодирования 2,5 млн белков. В клетках человека (и других эукариот) доля ДНК, занятая структурными генами, значительно меньше, чем у прокариот. По примерным оценкам, в организме человека синтезируется около 50 ООО раз­ ных белков (в 20 раз больше, чем у Е. coli). В это число не входят иммуноглобули­ ны, разнообразие которых обеспечивается механизмами, отличающимися от син­ теза всех других белков (см. гл. 20).

Усложнение генома при филогенезе достигается в результате двух процессов: удвоения генов и их независимых мутаций. В результате удвоения возникают две копии гена в одной молекуле ДНК (в одной хромосоме), т. е. в геноме образуется дополнительный локус. Многократное удвоение приводит к образованию больше­ го количества копий. Многие гены человека в гаплоидном наборе представлены двумя или большим числом копий. В некоторых (редких) случаях число копий значительно; например, имеется до 1000 копий гистоновых генов, которые в мо­ лекуле ДНК расположены последовательно (тандемно).

При наличии двух копий гена мутации одной из них, ведущие к синтезу «не­ правильного» белка, не будут гибельными для клетки, поскольку другая копия обеспечит синтез «правильного» белка. Следовательно, мутантный ген не будет элиминироваться естественным отбором, и через ряд поколений в результате на­ копления мутаций кодируемый им мутантный белок может оказаться полезным для организма. Это означает появление нового гена. Такие родственные гены сходны по последовательности кодонов, а соответствующие белки — по после­ довательности аминокислот. Например, подобное семейство белков составляют миоглобин и протомеры гемоглобинов. В организме взрослого человека имеют­ ся три основные формы гемоглобинов, и все они тетрамеры, все содержат а-про- томеры, но различаются по другой паре протомеров:

HbA — 2а2(3, 96 % от всего гемоглобина крови у взрослых;

HbA2 - 2a2d, 2 %;

HbF - 2а2у, 2 %.

Первичная структура миоглобина и протомеров гемоглобина сходна, но не идентична. Учитывая число различий в их первичной структуре, а также сравни­ вая первичные структуры гемоглобинов разных животных, можно считать, что миоглобин и протомеры гемоглобинов возникли из общего предшественника в результате удвоения генов и независимых мутаций (рис. 5.7). На это указывает также и то, что гены глобинов р-семейства (глобины р, 8, у, е) расположены в од­ ной молекуле ДНК (11-я хромосома), в непосредственном соседстве друг с другом,

Глава 5. М олекулярные механизмы генетической изменчивости

1 6 3

Полипептид- ----- ------------------------------^ Миоглобин

предшественник

I

 

 

а

'

 

 

 

 

 

 

 

I

 

 

^

I

Протомеры

 

 

1-------------- ►

(3

Г гемоглобинов

 

 

' ---------- ►

5 J

 

Рис. 5.7. Происхождение миоглобина и протомеров гемоглобина

Гены

~ ш ...........

 

 

 

 

 

Протомеры

E

У

У

а2б2

P

Тетрамеры

^2E2

 

а 2у2

а 2р2

 

 

HbF

HbA,

HbA

Рис. 5.8. Гены семейства р-глобинов человека:

в гемоглобине ^2S2протомер !; — аналог протомера а (ген находится в 16-й хромосоме, как и ген протомера а); гемоглобин ^2S2синтезируется в раннем эмбриональном периоде, a HbF (фетальный гемоглобин) — в более позднем периоде

при этом ген у представлен двумя копиями (рис. 5.8). Гены протомера а (две ко­ пии) находятся в хромосоме 16.

Основная функция всех гемоглобинов одинакова, поэтому их можно рассмат­ ривать как изобелки. Следовательно, удвоение генов и последующие независимые мутации копий — это один из механизмов образования изобелков, в том числе изоферментов. Дальнейшее накопление мутаций в родственных генах ведет к еще большей дивергенции (расхождению) свойств соответствующих белков. Напри­ мер, семейство родственных белков составляет группа протеолитических ф ер­ ментов, включающая трипсин, химотрипсин, эластазу, тромбин, плазмин; их на­ зывают сериновыми протеазами, поскольку они содержат в активном центре ос­ таток серина, непосредственно участвующий в катализе. Механизм действия этих ферментов сходен, однако они различаются по субстратной специфичности и роли, которую выполняют в организме, поэтому название «изоферменты» к ним уже вряд ли применимо. Существуют и другие семейства протеаз: аспартатные, цистеиновые и металлопротеиназы (содержат в активном центре аспарагиновую кислоту, или цистеин, или ион цинка соответственно). Все семейства вместе об­ разуют суперсемейство протеаз. Продолжающееся накопление мутаций в конеч­ ном счете приводит к тому, что гены, возникшие в результате удвоения их общего предшественника, утрачивают признаки родства, а кодируемые ими белки имеют совершенно различные первичную структуру и функцию. Этот путь и ведет к уве­ личению количества и разнообразия генов при филогенезе. Удвоение генов и их дивергенция путем независимых мутаций составляют механизм дихотомической эволюции генов и соответствующих белков.

Организм должен реплицировать ДНК с высокой точностью, чтобы поддержи­ вать свою генетическую идентичность. На это направлено действие механизмов, обеспечивающих точность репликации, и действие репарирующих систем, устра­ няющих повреждения. И все же он должен допускать некоторое количество оши­ бок при репликации ДНК или репарации повреждений, чтобы была возможна эволюция. Мутации — это первичная причина появления разнообразия феноти­

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.