Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
579
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 21. Кровь

5 1 1

вированных факторов, которые остаются связанными с мембранами. Тромбин ак­ тивирует фактор XI, и затем последовательно активируются другие факторы прокоагулянтного пути (см. рис. 21.15, б). Фактор XI не содержит остатков карбоксиглутаминовой кислоты, но обратимо связывается с мембранами тромбоцитов, око­ ло 1500 молекул на одну клетку; при нормальной концентрации фактора XI все центры связывания заняты. Фактор XI активируется как на мембранах, так и в плазме крови.

Таким образом, во внешнем пути свертывания участвуют мембраны клеток, содержащих Тф. В основной фазе (внутренний путь) в принципе могут использо­ ваться поврежденные мембраны любых клеток, поскольку вторая фаза не нужда-

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII Illllllllllllllltlllllllllllllllllltllllll

W m m m m i

Рис. 21.19. Адгезия (7) и агрегация (2) тромбоцитов в месте повреждения сосуда

ется в тканевом факторе. Однако фактически активация факторов происходит преимущественно на мембранах тромбоцитов (рис. 21.19).

Тромбоциты выполняют важнейшие и многообразные функции при тромбообразовании. Тромбоцит содержит ряд рецепторов, взаимодействующих с некоторы­ ми молекулами межклеточного матрикса. На раневой поверхности сосуда проис­ ходит налипание (адгезия) тромбоцитов и затем агрегация тромбоцитов — нали­ пание на первый слой новых тромбоцитов; в результате образуется многослойная структура, составляющая основу тромба (см. рис. 21.19). Это сопровождается так называемой реакцией освобождения: тромбоциты выделяют множество веществ с разнообразными функциями, в том числе сужающих сосуд, стимулирующих адге­ зию и агрегацию, изменяющих форму тромбоцитов и структуру их мембран (мем­ браны становятся тромбогенными). В стимуляции адгезии и агрегации участвует также и тромбин. Мембраны тромбоцитов становятся главным местом действия прокоагулянтного пути и образования фибрина.

Циклические ферментные каскады в прокоагулянтном пути

До сих пор продолжается обсуждение вопроса о ступени, активация которой за­ пускает механизм свертывания крови при ранениях сосудов. Традиционно прокоагулянтный путь изображается как линейная последовательность реакций с поло­ жительными обратными связями, как это представлено на рис. 21.15.

Положительная обратная связь от тромбина к фактору XI (к реакции I на рис. 21.15, б) — это реакция того же типа, что и другие («прямые») реакции каскада (ре­ акции 2, 3 и 4 на рис. 21.15, б). Поэтому прокоагулянтный путь можно представить как циклический ферментный каскад (рис. 21.20). В принципе процесс может быть

512

 

 

 

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

 

 

 

 

 

начат с активации любого из ферментов цикла:

 

 

 

 

 

во всех случаях произойдет лавинообразное

IX 1—-►т-IXa^ IXaVIIIaVII-----

 

нарастание скорости процесса. Вероятно in

ГVinY;

V

 

vivo свертывание при повреждении сосуда и

V

появлении тромбогенных мембран начинается

 

^

 

/ X

С одновРеменн°й активации всех ферментов

 

\

 

/

I

каскада, поскольку фактически речь идет не о

 

'

/

 

I

начале нового процесса, а об усилении нор-

 

_ JJa^

I

J1 мального постоянно текущего медленного про-

 

I

 

 

 

цесса, уравновешенного противосвертываю-

X i

J

 

 

 

щей и антикоа1улянтной системами.

Фибриноген — ?--■»

Фибрин

 

Субстратная специфичность

ферментов

 

 

 

 

 

прокоагулянтного пути не настолько высо-

Рис. 21.20. Циклический фермен-

ка, чтобы обеспечить протекание реакций

тный каскад прокоагулянтного пути

по единственному пути.

 

 

(основная фаза)

 

Например, комплексом Xa.Va

активирует­

 

 

 

 

 

ся не только фактор II, но и сам фактор X. Не­

которые факторы способны к аутоактивации. Обычно один из субстратов фермен­ та системы свертывания крови является основным, а по отношению к другим воз­ можным субстратам активность ниже. Однако при инициации свертывания роль дополнительных путей активации проферментов может быть заметной.

Тем не менее следует отметить, что тромбин, который обычно рассматривает­ ся как конечный продукт прокоагулянтного пути, может играть решающую роль именно в инициации тромбообразования, поскольку он активирует факторы V и VIII. Представляет интерес сопоставить это обстоятельство с тем, что выключе­ ние процесса тромбообразования происходит путем инактивации именно факто­ ров V и VIII при содействии того же тромбина (антикоагулянтный путь, см. ниже).

По результатам действия циклический ферментный каскад сходен с реакция­ ми аутоактивации, такими, как аутоактивация трипсина в двенадцатиперстной кишке (см. гл. 11): при каждом обороте цикла удваивается содержание тромбина, а также и других активированных факторов. Иначе говоря, происходит амплифика­ ция каскада в геометрической прогрессии. При этом аутоактивация не нуждается в повторении первичного стимула, вызвавшего процесс. Предел нарастанию ско­ рости амплификации цикла кладут наличие тромбогенных мембран и доступность субстратов (т. е. неактивированных факторов свертывания).

В области растущего тромба ферменты каскада очень скоро устраняются из сферы реакции. Это происходит тремя путями. Во-первых, фрагменты мембран с ферментами каскада и растворенные в плазме тромбин и фактор XIa частично уносятся током крови и уничтожаются противосвертывающей системой. Во-вторых, значительные потери ферментов связаны с тем, что главным местом действия про­ коагулянтного пути второй фазы служат тромбогенные мембраны тромбоцитов. На них формируются ферментные комплексы каскада и происходит образование фибрина. При этом каждый ферментный комплекс функционирует лишь корот­ кое время: при образовании нового слоя тромбоцитов ферменты предшествую­ щего слоя оказываются отделенными от плазмы крови. В-третьих, очень скоро после начала тромбообразования начинается фибринолиз, разрушение тромба

Глава 21. Кровь

513

(см. ниже), и этот процесс компенсируется соответствующей скоростью тромба. Непрерывная убыль ферментов требует образования новых ферментных комплек­ сов, что обеспечивается действием циклического каскада.

Фибринолиз

Фибринолизом называют разрушение фибрина протеолитическим ферментом плазмином. Плазмин гидролизует в фибрине пептидные связи, образованные остатками аргинина и триптофана, причем образуются растворимые пептиды (рис. 21.21). В циркулирующей крови находится предшественник плазмина — плазминоген. Он активируется путем частичного протеолиза специфическими ферментами — активаторами плазминогена (тканевой и урокиназный активато-

Активаторы

плазминогена

Урокиназа

 

I

 

 

Ингибиторы

 

!

©

 

 

 

-----активаторов

 

 

 

Плазми­

 

плазминогена

Плазминоген ■

Плазмин

 

Плазмин

 

 

ноген

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

!

©

 

а2-Анти-

 

 

 

 

I-*---------

плазмин

 

 

 

 

i— ■»-

 

Фибрин -

Растворимые

Фибрин ■

Растворимые

пептиды

 

 

 

 

пептиды

 

 

 

 

 

Рис. 2 1 .21 .Фибринолиз

Рис. 21.22. Регуляция фибринолиза

ры). Действие активаторов регулируется белками — ингибиторами активаторов плазминогена (рис. 21.22).

Во время образования тромба плазминоген и его активаторы адсорбируются фибрином и фиксируются в тромбе; постепенно происходит активация плазмино­ гена, и образующийся плазмин гидролизует фибрин тромба. Плазмин может акти­ вироваться и в циркулирующей крови, без повреждения сосудов: здесь он выпол­ няет роль одного из факторов противосвертывающей системы (см. ниже). Ho в плазме крови плазмин быстро инактивируется белковым ингибитором а 2-антиплаз- мином, в то время как внутри тромба он защищен от действия ингибитора.

Фибринолиз начинается вскоре после начала свертывания. Его основное назначение в этой стадии свертывания — предотвратить перекрывание сосуда тромбом: фибринолитическая система освобождает просвет кровеносного сосуда от отложений фибрина

При ранении наряду со свертыванием крови включаются механизмы заживле­ ния раны (см. гл. 18). В этом случае роль фибринолиза заключается в удалении фибрина в местах пролиферации и миграции клеток. По мере заживления раны тромб в течение нескольких дней после образования полностью рассасывается.

Недостаточность фибринолитической системы проявляется разными форма­ ми тромбофилии.

Урокиназа — эффективное средство для растворения тромбов или предупреж­ дения их образования при тромбофлебитах, тромбоэмболии легочных сосудов, инфаркте миокарда, массивных хирургических вмешательствах. До недавнего

17-496

5 1 4

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

времени урокиназу получали из мочи человека, поэтому она была малодоступна; сейчас используют рекомбинантные препараты. С этой же целью применяют ре­ комбинантный тканевой активатор плазминогена.

Избыточная активность фибринолитической системы связана с риском гемо­ филии. Для лечения этих форм гемофилии применяют синтетические ингибито­ ры плазмина — е-аминокапроновую кислоту, парааминобензойную кислоту.

Противосвертывающая система. При развитии системы свертывания крови в ходе эволюции решались две противоположные задачи: предотвращать вытека­ ние крови при повреждении сосудов путем образования тромба, но сохранять кровь в жидком состоянии в неповрежденных сосудах. Вторая задача решается противосвертывающей системой, основными звеньями которой служат механизм антитромбин/гепарин и антикоагулянтный путь.

Антитромбин/гепарин. Белок плазмы антитромбин ингибирует тромбин, а также ряд других ферментов, участвующих в свертывании крови. Гепарин усили­ вает ингибирующее действие антитромбина: присоединение гепарина индуциру­ ет конформационные изменения, которые повышают сродство ингибитора к тромбину и другим факторам. Однако после соединения этого комплекса с тром­ бином гепарин освобождается и может присоединяться к другим молекулам анти­ тромбина. Таким образом, каждая молекула гепарина может активировать большое

Антитромбин

Гепарин

Антитромбин / тромбин

 

Рис. 21.23. Действие механизма антитромбин/гепарин

количество молекул антитромбина; в этом отношении действие гепарина сходно с действием катализаторов (рис. 21.2В).

Антитромбин не действует на факторы, находящиеся в составе комплексов с фосфолипидами, а только на те, которые находятся в плазме в растворенном со­ стоянии. Следовательно, он нужен не для регуляции образования тромба, а для устранения ферментов, попадающих в кровоток из места образования тромба, и таким путем он предотвращает распространение свертывания крови на неповреж­ денные участки кровеносного русла.

Гепарин применяют как антикоагулянт при лечении тромботических состоя­ ний.

Известен генетический дефект, при котором концентрация антитромбина в крови вдвое меньше, чем в норме; у таких людей часто наблюдаются тромбозы.

Антитромбин — главный компонент противосвертывающей системы: пример­ но V 4 всего тромбина удаляется этим ингибитором. Однако в плазме крови име­ ются и другие ингибиторы протеиназ, которые также могут уменьшать вероят­ ность внутрисосудистого свертывания крови. Отметим один из них — а,,-макрогло- булин. Это крупный белок с молекулярной массой 720 ООО, построенный из четырех идентичных субъединиц. Он ингибирует многие протеиназы, и не толь­ ко те, которые участвуют в свертывании крови. Интересен механизм действия

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.