Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
573
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

4 6 4

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

В первые дни в крови новорожденных концентрация билирубина увеличена, причем у части новорожденных (примерно у 20 %) увеличение значительно. Желту­ ха новорожденных может быть связана с запаздыванием включения генов, кодиру­ ющих глюкуронилтрансферазу. Другими причинами могут быть низкая способность печени извлекать билирубин из крови и реабсорбция билирубина из кишечника. В тяжелых случаях желтухи новорожденных, когда концентрация билирубина в кро­ ви превышает 30 мг/дл, повреждаются функции мозга; в этих условиях для удале­ ния билирубина из организма прибегают к массивному переливанию крови.

Инактивация гормонов

Инактивация (катаболизм) адреналина и норадреналина происходит путем деза­ минирования моноаминоксидазой, метилирования по гидроксильным группам и конъюгации с серной или глюкуроновой кислотами. Главное место этих превраще­ ний — печень; продукты катаболизма выводятся в основном с мочой.

Значительная часть стероидных гормонов инактивируется при участии микросомальных гидроксилаз в печени и выводится в форме конъюгатов с глюкуроно­ вой или серной кислотами. Катаболизм большей части тироксина происходит в печени: здесь тироксин путем трансаминирования превращается в кетопроизводное, а также конъюгируется с глюкуроновой или серной кислотами (конъюгация происходит по фенольной группе тироксина).

ОБМЕН ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Каждое чужеродное соединение выводится частично в неизмененном виде, час­ тично — в форме метаболитов, образующихся из него в организме. Как правило, доля вещества, экскретируемого в форме метаболитов, больше, если оно плохо растворимо в воде. Это связано с тем, что водорастворимые вещества сразу попа­ дают в циркулирующие жидкости и фильтруются из плазмы крови в мочу, в то вре­ мя как циркуляция гидрофобных веществ затруднена, и они склонны задерживать­ ся в тканях либо в соединении с белками, либо в липидных структурах — в клеточ­ ных мембранах, в депонированных жирах. В результате реакций обезвреживания гидрофобные соединения превращаются в гидрофильные, и таким способом уско­ ряется их выведение.

Метаболизм лекарственных веществ

Лекарством может быть только такое вещество, действие которого через опреде­ ленное время прекращается. Прекращение действия может происходить или по­ тому, что лекарство выводится из организма, или потому, что оно инактивируется путем химической модификации. Рассмотрим некоторые примеры метаболичес­ ких превращений лекарств.

Фенобарбитал (люминал) применяется в качестве снотворного и обезболи­ вающего средства. Примерно 10 % введенного фенобарбитала экскретируется в неизмененном виде, остальная часть подвергается гидроксилированию по фени­ лу и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой; оксифенобарбитал и

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

4 6 5

глюкуронид —- основные экскретируемые продукты (рис. 19.12). В целом за сут­ ки выводится половина введенной лечебной дозы фенобарбитала. Фенобарбитал плохо растворяется в воде; без метаболических превращений для его выведения из организма понадобилось бы в несколько раз больше времени.

CH1

О

О:з Ч

г О - ОН

'j

V

= 0

 

H

 

ф ен о б ар б и тал

окси ф ен обарби -

 

 

тал

соон

H он

HO H

глю курон и д окси ф ен обарби тала

Рис. 19.12. Метаболизм фенобарбитала

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) широко применяется как противовос­ палительное средство (см. рис. 13.4); выводится аспирин после конъюгации с глюкуроновой кислотой или глицином, а также в форме гентизиновой кислоты (рис. 19.13).

СООН

соон

соон

соон

 

 

I

он Q T 0K0^ H

\Н HO/

асп и р и н

сал и ц и л о вая

 

ки слота

[О Н HO H

 

глю курон и д салици ловом

 

ки слоты

соон

O = C —NH—CH^- СООН

он

 

н о - ( У

 

ген ти зи н овая ки слота

сал и д и лу р о в ая ки слота

Рис. 19.13. Метаболизм аспирина

Главные продукты метаболизма изониазида, применяемого при лечении тубер­ кулеза, — ацетилизониазид и изоникотиновая кислота (рис. 19.14).

466

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

CO—NH—N H - CO—CH3

C O - N H - N H 2

СООН

изониа-

иэоникотиновая кислота

зид

 

Рис. 19.14. Метаболизм изониазида

Лекарства, которые медленно метаболизируются и выводятся, могут накап­ ливаться в организме (кумуляция). С учетом этого при лечении такими лекарства­ ми постепенно уменьшают их дозу или увеличивают интервалы между приемами.

Метаболизм лекарств у детей раннего возраста

Механизмы метаболизма и детоксикации чужеродных соединений у новорожден­ ных не вполне развиты. Так, активность глюкуронилтрансферазы у детей в возра­ сте одного месяца примерно в 4 раза меньше, чем у взрослых. Соответственно, у них снижена скорость метаболизма и выведения лекарств. Зависимость действия лекарств от возраста наглядно проявляется в следующем эксперименте: фенобар­ битал в дозе 0,5 мг на 10 г массы тела для новорожденных мышей детален, у семи­ дневных он вызывает сон продолжительностью 4 ч, у двадцатидневных — сон I ч, у взрослых — 20 мин. Действие фенобарбитала обратно пропорционально скоро­ сти, с какой фенобарбитал метаболизируется гомогенатами печени мышей разно­ го возраста. Низкая активность процессов детоксикации — одна из причин того,

что дозы лекарств, рассчитанные на единицу массы тела, для детей раннего возра- ♦ ста обычно меньше, чем для взрослых.

Индукция синтеза ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. При система­ тическом приеме многих лекарств их действие на организм ослабляется, и для продолжения лечения приходится увеличивать дозу. Снижение эффективности лекарства может происходить вследствие увеличения скорости микросомального окисления и реакций конъюгации. Некоторые лекарства и другие чужеродные соединения индуцируют синтез цитохрома Р450 и ферментов, катализирующих реакции конъюгации. В частности, хорошим индуктором оказался фенобарбитал. По этой причине он нашел применение для предупреждения и лечения желтухи новорожденных. При угрозе желтухи матери перед родами и ребенку сразу после рождения начинают вводить небольшие дозы фенобарбитала; вследствие индук­ ции синтеза ферментов обезвреживающая способность печени увеличивается быстрее и концентрация билирубина в крови не достигает высоких величин (рис.

19.15).

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

4 6 7

 

Рис. 19.15

 

Концентрация билирубина в крови новорож

 

денных, которым вводили фенобарбитал

 

(10 инъекций по 5 мг в первые три дня)

 

(кривая 1), и без введения фенобарбитала

Время, сут.

(кривая 2)

ДДТ в биосфере

В 40-70-е годы прошлого века ДДТ был наиболее широко применяемым инсектици­ дом. Он представляет собой производное трихлорэтана - - 2,2-бис-(парахлорфенил)- 1,1,1-трихлорэтан (рис. 19.16). ДДТ, а также его производные, образующиеся в орга­ низме, токсичны. В частности, они ингибируют синтез и секрецию кортикостерои­ дов и вызывают атрофию надпочечников. На этом основано применение некоторых производных ДДТ для лечения гиперкортицизма.

CHQ2

СООН

ДДД

ДДУ

 

Рис. 19.16. Строение ДЦТ

Выделение ДДТ и продуктов его метаболизма из организма человека и живот­ ных происходит очень медленно; как вещество липофильное, ДДТ накапливается в жировой ткани, что приводит к его концентрированию в живых организмах: чем более высокое место занимает организм в экологической цепи питания, тем боль­ ше относительная концентрация ДДТ в его тканях. Если концентрацию ДДТ в воде принять за единицу, то его концентрация в планктоне будет равна примерно 800, в рыбах — 25 ООО, в теле бакланов (птиц, питающихся рыбой) — 500 000. Начиная с 40-х годов XX в. ДДТ обнаруживали во всех исследуемых в этом отношении трупах людей. Абсолютная концентрация ДДТ в теле человека невелика, порядка 10 г' %.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.