Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
579
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

458

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

В результате действия активных форм кислорода могут погибать и сами лейко­ циты. Соседние клетки ткани тоже повреждаются как активными формами кисло­ рода, так и лизосомными гидролазами, освобождающимися из погибших клеток. Эти процессы характерны для воспалительной реакции.

Известна наследственная болезнь хронический грануломатоз: при этой болез­ ни имеется дефект ферментов, участвующих в продуцировании активных форм кислорода в лейкоцитах, вследствие чего больные грануломатозом страдают повы­ шенной восприимчивостью к бактериальной инфекции.

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ МЕТАБОЛИТОВ И ОБМЕН ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Число разных соединений в организме человека велико, но в окружающей среде, включая организмы других видов, оно несравненно больше. Вещества среды, не используемые организмом для пластических целей или как источники энергии, называют чужеродными веществами (ксенобиотиками). Они могут попадать в организм с пищей или путем вдыхания, или через кожу; многие из них могут быть токсичными. В процессе эволюции животные и человек постоянно встречались с этими веществами, поэтому выработались механизмы их детоксикации и выведе­ ния из организма. Кроме чужеродных соединений, детоксикации (инактивации) и выведению подвергаются некоторые собственные метаболиты, например про­ дукты распада гема, стероидные гормоны, катехоламины и др. Главным органом, где происходит детоксикация веществ, является печень, хотя и другие органы тоже участвуют в этом процессе. Через печень протекает около 1,2 л крови в мину­ ту, причем 70 % ее поступает через воротную вену, собирающую кровь от пищева­ рительного тракта. Такое положение печени определяет ее важную роль в превра­ щениях веществ, всасывающихся из кишечника, и в регуляции их концентрации в крови.

Механизмы обезвреживания абсолютно необходимы для выживания.

Микросомальное окисление и реакции конъюгации

Обезвреживание веществ заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы. В первой фазе вещество подвергается окислению, или восстановлению, или гидролизу, в результате чего образуются группы -О Н , -СООН , -SH, -N H 2 и некоторые другие. Во второй фазе к этим группам присое­ диняется какое-либо вещество — глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетильный остаток (реакции конъюгации). В некоторых случаях обезв­ реживание включает только одну фазу — первую или вторую. Многие вещества частично или полностью выводятся вообще без всяких изменений.

Монооксигеназное окисление

Главная роль в реакциях первой фазы обезвреживания принадлежит микросомальным гидроксилазам (монооксигеназам). Эти ферменты содержатся в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в клетках большинства органов (отсут­

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

4 5 9

ствуют в эритроцитах и мышечных клетках).

NADPH + Н* NADP+

 

Микросомальные гидроксилазы катализируют

 

 

гидроксилирование большого числа разных

 

 

субстратов. В этих реакциях используется мо­

 

 

лекулярный кислород: один атом кислорода

 

 

расходуется на образование гидроксильной

 

 

группы, а второй восстанавливается, образуя

 

 

воду (монооксигеназное окисление). Для вос­

 

 

становления второго атома кислорода исполь­

 

 

зуется НАДФН (рис. 19.5). Эта окислительная

 

 

система включает два белковых компонента:

 

 

цитохром Р450 и НАДФН-цитохром Р450-ре-

Цитохром

Цитохром

дуктазу. Цитохром Р450, как и другие цитохро­

Р450-редуктаза

Р450

мы, является гемопротеином; он присоединя­

Рис. 19.5. Монооксигеназное

 

ет гидроксилируемый субстрат (RH) и молеку­

окисление

лу кислорода, а редуктаза переносит на этот

 

комплекс два электрона с НАДФН. При выделении эндоплазматического ретикулу­ ма из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырек — микросому. Окисление с участием цитохрома Р450 обычно изучают, ис­ пользуя препараты микросом; отсюда название — микросомальное окисление.

Цитохром Р450 катализирует образование гидроксильных групп при синтезе желчных кислот, стероидных гормонов, при катаболизме ряда нормальных ме­ таболитов и обмене чужеродных соединений. Гидроксилируемый субстрат при­ соединяется к цитохрому Р450, следовательно, субстратная специфичность оп­ ределяется именно этим компонентом системы. Известно около 100 форм (изо­ ферментов) цитохрома Р450 с различной, но перекрывающейся субстратной специфичностью; каждая из этих форм окисляет широкий круг субстратов, очень разных по строению, но, как правило, гидрофобных. Синтез цитохромов Р450 индуцируется их субстратами.

Примером реакций первой фазы обезвреживания является гидроксилирова­ ние бензола (рис. 19.6).

■О + НДДФ • H + H - ->

- ° н + H O + НАДФ+

Рис. 19.6. Гидроксилирование бензола

Реакции конъюгации

Множество токсических веществ обезвреживается конъюгацией с глутатионом, например 1-хлор-2,4-динитробензол, используемый в производстве ряда лекарств (рис. 19.7). Глутатионтрансферазы, катализирующие подобные реакции, пред­ ставлены большим количеством изоферментов. Изоферменты различаются по субстратной специфичности, причем каждый изофермент обладает ш ирокой

4 6 0

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

 

 

субстратной специфичностью . Субстрат

NO,

NO,

должен быть гидрофобным или иметь

+ ГБН

+ HCl

гидрофобную зону. Известно более 3000

 

 

веществ, которые могут быть субстратами

 

 

глутатионтрансфераз. Эти ферменты со­

 

 

держатся во всех органах, причем иногда

Рис. 19.7. Конъюгация 1-хлор-2,

в больших количествах: у человека в поч­

ках и кишечнике — I % от всех белков

4-динитробензола с глутатионом

 

 

цитозоля, в печени — 3 %.

 

 

Конъюгаты транспортируются из кле­

ток с помощью специальной rSSr-зависимой АТФазы и затем в печени выводятся с желчью, а в других органах — с кровью, и далее через почки.

Распространенная реакция конъюгации — присоединение глюкуроновой кис­ лоты с образованием глюкуронида. Донором глюкуроновой кислоты служит УДФглюкуронат (рис. 19.8); реакция катализируется глюкуронилтрансферазой — ин­ тегральным белком эндоплазматического ретикулума.

СООН

 

 

соон

H

 

 

 

Hy

J -

О O - T ^ I

а

д

- "

- Q

(

У

+удф

о—УДФ

 

HO

 

 

HO

 

 

 

TH

H

 

он

 

3I—

 

 

 

H

он

УДФ-глюкуронат

фенол

фенилглюкуронид

Рис. 19.8. Конъюгация фенола с глюкуроновой кислотой

В реакции конъюгации с серной кислотой донором остатка серной кислоты служит 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС, ФАФ-80:1Н) (рис. 19.9).

ОO

Il Il

HO— S - О—Р— О—сн,

Il

I

^

ОН

он

 

H2O3PO

Рис. 19.9. Строение ФАФС

Образование конъюгата с фенолом (фенилсульфата) представлено на рис. 19.10. При реакциях окисления и конъюгации на молекулах обезвреживаемых ве­ ществ образуются гидрофильные группы, вещество в целом становится более ра­ створимым в воде, что облегчает его выведение из организма. Кроме того, хими­ ческая модификация токсичных веществ, как правило, снижает их токсичность.

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

4 6 1

ФАФ — SO1II i H

-» ФАФ—IlOsSтО

фенол

фенилсульфат

Рис. 19.10. Конъюгация фенола с серной кислотой

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ НОРМАЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ Катаболизм тема

Гем является простетической группой гемоглобина и геминовых ферментов; око­ ло 80 % всего гема организма находится в гемоглобине, поэтому обмен гема преж­ де всего отражает состояние обмена гемоглобина.

Время жизни эритроцитов составляет 110-120 дней; «состарившиеся» эритро­ циты фагоцитируются макрофагами, главным образом в селезенке, а также в пече­ ни и костном мозге. Освобождающийся из гемоглобина гем повторно не использу­ ется: он распадается с образованием железа и желчных пигментов; железо реутилизируется, а желчные пигменты выводятся из организма.

Первая реакция распада гема катализируется гем-оксигеназой — ферментом эндоплазматического ретикулума. В реакции используются НАДФН и О,; один из метеновых мостиков тетрапиррольной структуры гема окисляется, углерод метеновой группы превращается в оксид углерода CO (рис. 19.11). При этом от гема отщепляется железо. В результате образуется биливердин — пигмент зеленого цвета. Биливердин затем восстанавливается до билирубина биливердинредуктазой; билирубин имеет красно-коричневый цвет.

Основная часть билирубина образуется в клетках ретикулоэндотелиальной системы селезенки и костного мозга. Из этих органов билирубин в соединении с альбумином крови транспортируется кровью в печень, где происходит его конъ­ югация с глюкуроновой кислотой. Глюкуроновая кислота присоединяется к кар­ боксильным группам пропионильных остатков, образуя глюкурониды билируби­ на. Конъюгация с глюкуроновой кислотой существенно изменяет свойства били­ рубина. Билирубин нерастворим в воде; именно поэтому он транспортируется кровью в соединении с альбумином. Билирубинглюкуронид растворим в воде и легко выводится с желчью в кишечник. Билирубин токсичен, особенно для моз­ га; глюкурониды билирубина нетоксичны. Таким образом, в результате конъюга­ ции билирубина происходит его детоксикация и облегчается выведение из орга­ низма.

В кишечнике от билирубинглюкуронидов под действием бактериальных фер­ ментов гидролитически отщепляется глюкуроновая кислота, а вновь образовав­ шийся билирубин восстанавливается по некоторым двойным связям, образуя две группы продуктов: уробилиногены и стеркобилиногены. Основная часть этих ве­ ществ (примерно 95 %) выводится с калом. Остальная часть уробилиногенов и стеркобилиногенов всасывается из кишечника в кровь и затем вновь попадает в желчь, а частично выводится через почки. Уробилиногены и стеркобилиногены — бесцветные вещества; в кале и выпущенной моче они окисляются кислородом воз­ духа и превращаются в уробилины и стеркобилины, имеющие желтую окраску.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.