Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
573
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

4 5 4

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

кислорода образуется в процессах микросомального (монооксигеназного) окисле­ ния (см. ниже) и при переносе электронов в митохондриальной дыхательной цепи, прежде всего в QH 2-I[итохром с -редуктазном комплексе.

Активные формы кислорода в организме могут образоваться и в реакциях са­ мопроизвольного (неферментативного) окисления ряда веществ. Одним из важ­ ных примеров является окисление гемоглобина в метгемоглобин, при котором образуется супероксид (подробнее этот процесс рассматривается в гл. 21).

Перекисное окисление липидов

Активные формы кислорода способны отнимать водород от определенных групп -C H 9- ненасыщенной жирной кислоты, превращая их в свободнорадикальные группы —CH'. Такой радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кисло­ рода и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты:

(а)

Пероксидный радикал может отнимать водород от другой молекулы жирной кислоты:

H C - O - О- + CH2- ►HC О ОН + HC

(б)

В этой реакции пероксидный радикал восстанавливается в гидропероксид за счет окисления другой молекулы жирной кислоты в свободный радикал. Этот вто­ рой радикал проходит реакцию (а), затем снова следует реакция (б), в которой образуется третий свободный радикал жирной кислоты, и т. д. Иначе говоря, воз­ никает цепной химический процесс. Активные формы кислорода нужны лишь для инициирования цепной реакции, а начавшись, она продолжается уже независимо от инициирующих веществ.

Пероксиды весьма нестабильны и распадаются с образованием альдегидов: это происходит путем разрыва в жирной кислоте углерод-углеродной связи, соседству­ ющей с пероксидной группой. В значительных количествах образуется малоновый диальдегид:

H— С— СН;—С — H

Il

Il

о

о

По концентрации малонового диальдегида в тканях можно судить об интенсив­ ности перекисного окисления липидов. Таким путем могут окисляться как свобод­ ные жирные кислоты, так и остатки жирных кислот в составе других липидов. Наиболее легко повреждаются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота. Пероксидное окисление уменьшает гидрофобность липи­ дов, изменяет их конформацию, приводит к образованию ковалентных сшивок между молекулами липидов или липидов и белков. Вследствие этого при окисле­ нии мембранных липидов резко повреждаются структура и функции мембран.

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

455

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ОТ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КИСЛОРОДА

Антиоксидантные ферменты

Супероксиддисмутаза и каталаза. Во всех клетках имеется фермент супероксиддисмутаза, катализирующая реакцию дисмутации супероксидного иона (см. рис. 19.1, реакция 5). Повышенная концентрация свободных радикалов индуцирует синтез супероксиддисмутазы. Пероксид водорода, образующийся при действии супероксиддисмутазы, а также в реакциях, катализируемых оксидазами, расщепля­ ется каталазой, которая тоже содержится во всех клетках:

2Н20 2 -* 2Н20 + O2.

Высокая активность и высокое сродство этих ферментов к их субстратам пре­ дотвращают накопление в клетке супероксида и пероксида водорода.

Глутатионпероксидаза. Этот фермент катализирует восстановление перокси­ да водорода за счет окисления глутатиона. Глутатион представляет собой трипептид у-глутамилцистеинилглицин; остаток глутаминовой кислоты в этом пептиде соединен со следующей аминокислотой своей у-карбоксилыюй группой:

H O O C - C H - C H - C H - C - N H - C H - C - N H - C H r-COOH

I

Il

I

 

Il

NH2

О

CH2

 

О

 

 

 

SH

 

у-Глу

 

 

Цис

Гли

Здесь представлена восстановленная форма глутатиона (ГБН). При дегидриро­ вании по SH-группе две молекулы глутатиона соединяются дисульфидной связью, получается окисленная форма глутатиона (rSSr). Реакция, катализируемая глутатионпероксидазой, представлена на рис. 19.2.

 

 

S

 

2 у — G lu — Cys— Gly + H 1O 7 —►

I

+ 2Н,0

I

 

 

SH

 

у—Glu— Cys— Gly

 

 

 

 

rSH

 

r s s r

 

Рис. 19.2. Восстановление пероксида водорода глутатионпероксидазой

Фермент восстанавливает также органические пероксиды:

2 rsH + н е о о н - f rssr + HC ОН + H2O

Глутатионпероксидаза обнаружена в клетках многих органов. Структурной осо­ бенностью этого фермента является наличие в его пептидной цепи остатка селе-

456

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

ноцистеина — аналога цистеина, в котором атом серы замещен атомом селена. Селеноцистеин входит в активный центр фермента.

Восстановленный глутатион, расходующийся в этих реакциях, регенерируется при действии глутатионредуктазы:

TSSr + НАДФН + H T -» 2rS H + НАДФ .

Эта реакция — один из основных потребителей НАДФН в организме (наряду с синтезом жирных кислот). В клетках глутатион восстановлен на 95 %.

Антиоксидантные витамины. Несколько сходных соединений образуют груп­ пу витаминов Е, или токоферолов; наиболее распространенным из них является а-токоферол (рис. 19.3).

CH3

Рис. 19.3. Строение а-токоферола

Важнейшее свойство а-токоферола заключается в его способности окисляться (отдавать электрон) с образованием малоактивного свободного радикала. Посколь­ ку а-токоферол — липофильное вещество, то он может действовать в гидрофобной зоне мембран. Акцепторами электрона могут быть, в частности, свободные радика­ лы жирных кислот: восстанавливая их, а-токоферол прерывает цепную реакцию пероксидного окисления жирных кислот. Обезвреживание свободных радикалов, по-видимому, единственная физиологическая функция витамина Е.

Характерным проявлением недостаточности витамина E является атрофия мышц. Это объясняют тем, что при гиповитаминозе вследствие усиленного перок­ сидного окисления липидов происходит повреждение лизосомных мембран, и освобождающиеся гидролазы разрушают клетку.

Кроме витамина E антиоксидантными свойствами обладают витамин С и каротиноиды — предшественники витамина А.

Многие другие вещества (природные и синтетические фенолы, ароматические амины, гидрированные пиридины и др.) могут нейтрализовать свободные радика­ лы. Выраженными антиоксидантными свойствами обладает мочевая кислота. Су­ ществует даже гипотеза, согласно которой мочевая кислота — один из главных факторов увеличения средней продолжительности жизни приматов по сравнению с другими млекопитающими со сходной массой и размерами тела (в тканях других млекопитающих есть фермент уратоксидаза, превращающий мочевую кислоту в аллантоин, не имеющий антиоксидантных свойств; аллантоин выводится с мо­ чой).

Состояние, когда активные формы кислорода образуются с большей скорос­ тью, чем происходит их обезвреживание, называют окислительным стрессом. Окислительный стресс является осложнением очень многих болезней. В частности образование активных форм кислорода повышается при реперфузии — состоянии,

Глава 19. Механизмы обезвреживания токсичных веществ

457

когда восстанавливается кровоснабжение (следовательно и снабжение кислоро­ дом) после его временного нарушения, например после прекращения спазма сосу­ да при стенокардии, после лизиса тромба, снятия жгута и др.

БАКТЕРИЦИДНОЕ ДЕЙСТВИЕ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ ЛЕЙКОЦИТОВ

Фагоцитоз, открытый в 1883 г. И. И. Мечниковым, — один из важнейших механиз­ мов иммунитета. Основными фагоцитирующими лейкоцитами являются гранулоциты (полиморфно-ядерные лейкоциты), макрофаги и эозинофилы. В этих клет­ ках в процессе фагоцитоза примерно в 10 раз увеличивается поглощение кислоро­ да («дыхательный взрыв»), который расходуется на образование его активных форм. Активные формы кислорода образуются при действии специальных фер­ ментов; к их числу относятся НАДФН-оксидаза и миелопероксидаза.

НАДФН-оксидаза катализирует образование супероксидного иона:

НАДФН + 20 2 -►НАДФ++ 2 0 - + H+.

Миелопероксидаза катализирует образование гипохлорной (хлорноватистой) кислоты из пероксида водорода и хлоридов:

H2O2 + Cl- + Н* -►H2O + НОС1.

Эти процессы происходят одновременно с эндоцитозом бактерии: образова­ нием углубления на плазматической мембране и затем — эндоцитозного пузырька (рис. 19.4). НАДФН-оксидаза находится в плазматической мембране клетки, а ми­ елопероксидаза поступает из гранул цитозоля, сливающихся с эндоцитозным пу­ зырьком.

Миелопероксидаза

Рис. 19.4. Бактерицидное действие лейкоцитов

Молекулы бактериальных клеток (нуклеиновые кислоты, белки, липиды) по­ вреждаются активными формами кислорода, что и составляет сущность бактери­ цидного действия лейкоцитов. Основную роль в бактерицидном действии играют пероксид водорода, образующийся из супероксида (см. рис. 19.1), и гипохлорит. Гипохлорит тоже является сильным окислителем: он издавна применяется в каче­ стве дезинфицирующего средства [в форме хлорной извести Ca(Cl)OCl], а также для обезвреживания ядовитых веществ и отбеливания тканей и бумаги.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.