Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
561
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 18. Биохимия межклеточного матрикса

4 4 9

сой (больше 70 ООО); во-вторых, белки плазмы крови имеют отрицательный заряд, что создает еще одно препятствие для их проникновения в отрицательно заряжен­ ную область сульфатированных гликозамингликанов базальной мембраны. Значе­ ние заряда можно обнаружить в простом опыте: если животному ввести в кровь какой-нибудь не слишком крупный белок с положительным суммарным зарядом, то он появляется в моче.

Репарация повреждений межклеточного матрикса в норме

Как и все структуры организма, межклеточный матрикс хотя и медленно, но по­ стоянно обновляется. В норме в матриксе могут возникать отдельные очаги по­ вреждения (например, в результате гликирования или случайного иротеолиза), объем которых соизмерим с размерами молекул матрикса. Картину репарации локального повреждения базальной мембраны можно представить так. Посколь­ ку базальная мембрана реагирует на воздействия кооперативно, повреждение даже единичных молекул может вызвать нарушение трехмерного ансамбля базаль­ ной мембраны в некотором пространстве вокруг повреждения. В зоне нарушения активируются металлопротеиназы, которые находятся в матриксе в латентном состоянии. Происходит деградация поврежденных и неправильно ориентирован­ ных молекул; вследствие этого нарушаются связи между базальной мембраной и интегринами. Интегрины «замечают» нарушение и передают сигнал в клетку, ко­ торая отвечает усилением синтеза и секреции компонентов матрикса. Возможна также стимуляция синтеза в результате освобождения связанных с матриксом мо­ лекул ТФР-р. Базальная мембрана с нативной трехмерной структурой, граничащая с местом повреждения, служит матрицей для сборки новой мембраны, замещаю­ щей поврежденную. Поскольку формирование трехмерной структуры базальной мембраны происходит путем самосборки и в объединении компонентов мембраны участвует множество слабых связей, то неизбежны ошибочные соединения, образо­ вание неправильных структур (механизм проб и ошибок, как и при образовании пространственной структуры белковой молекулы). Неправильные (ошибочные) структуры также разрушаются протеиназами, и попытка самосборки повторяется. Протеиназы удаляют также и избыточные молекулы, не нашедшие себе места во вновь образующейся базальной мембране.

Заживление ран

В заживлении ран участвует ряд цитокинов, но особая роль принадлежит транс­ формирующему фактору роста (ТФР-(3).

ТФР-Р синтезируется в большинстве (если не во всех) клетках организма. При­ мечательная черта ТФР-Р — его способность сильно стимулировать накопление межклеточного матрикса. ТФР-Р индуцирует синтез коллагена, фибронектина, ламинина, гликозамингликанов и одновременно подавляет их деградацию. ТФР-(3 стимулирует также экспрессию интегринов, регулирующих образование компо­ нентов и макроструктур межклеточного матрикса. Таким путем обеспечивается восполнение матрикса в месте повреждения, необходимое для пролиферации и миграции клеток, и в конечном счете для восстановления нормальной ткани.

1 5 - 4 9 6

Часть IV. Особенности биохимии отдельных органов и систем

ТФР-(3 — белок с молекулярной массой 12,5 кДа, гомодимер с дисульфидными связями между пептидными цепями. ТФР-Р и другие цитокины могут связываться с клеточной поверхностью и с матриксом, включая базальные мембраны. Такое взаимодействие позволяет резервировать цитокины на поверхности клетки и в матриксе.

После механического повреждения ткани на поверхности раны происходит агрегация тромбоцитов и образование фибринового сгустка между краями раны. При этом из тромбоцитов освобождается ТФР-Р (рис. 18.19). Поврежденный меж­ клеточный матрикс также выделяет ТФР-р. Далее концентрация ТФР-Р нарастает за счет его секреции клетками в результате аутокринной и паракринной стимуля­ ции. Затем следует воспалительная реакция, выделение жидкого экссудата, содер­ жащего белки. В первые 24 часа наблюдается повышенная митотическая актив­ ность эпителиальных клеток по краям раны и их миграция. ТФР-Р действует как хемоаттрактант: в область повреждения мигрирует ряд клеток, в том числе моно­ циты и фибробласты. ТФР-Р индуцирует синтез и секрецию компонентов матрик­ са фибробластами, а также и клетками самой поврежденной ткани. По мере обра­ зования матрикса ТФР-р активирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста на клетках ткани, и этот цитокин индуцирует клеточную пролиферацию. Проли­ ферация эпителия продолжается, пока не закроется рана. Происходит также про­ лиферация фибробластов по краям раны (в течение примерно 3-х дней).

Межклеточный

Тромбоциты-

Тромбоцитар-

матрикс

ный фактор рос-

 

Аутокринная

 

 

 

амплификация ( ТФР-(3

 

 

ТФР-Р

'

 

 

Миграция

 

Миграция

 

моноцитов

 

фибробластов

 

 

 

 

ни

Фактор роста

Синтез белков

Стимуляция

фибробластов

матрикса

пролиферации клеток

Образование

сосудов

Восстановление

ткани

Рис. 18.19. Основные события при заживлении раны

В это же время фактор роста фибробластов (ФРФ), секретируемый моноци­ тами, индуцирует образование новых сосудов, врастающих из краев раны. Образу­ ющаяся грануляционная ткань содержит коллагеновые фибриллы, контактирую­ щие с поверхностью фибробластов. Эластин образуется на поздних стадиях зажив­ ления. По мере накопления грануляционной ткани и межклеточного матрикса образуется трехмерная сеть коллагеновых фибрилл, что ведет к увеличению

Глава 18. Биохимия межклеточного матрикса

4 5 1

стягивающего напряжения и образованию рубца — репарация завершается: кон­ центрация ТФР-Р снижается, и весь аппарат репарации выключается. Однако иногда выключение запаздывает, и образуется гипертрофированный рубец, кело­ ид; причины образования келоида неизвестны.

В репарации повреждений участвуют и другие цитокины. В частности, фактор некроза опухолей и ИЛ-1 индуцируют воспаление, клеточную миграцию и проли­ ферацию.

Так заживает резаная рана. Если же при ранении утрачена часть ткани, зажив­ ление происходит путем образования грануляционной ткани на дне раны и реэпителизации поверхности раны. В ране образуется белоксодержащий экссудат, кото­ рый при высыхании образует корку (струп). У краев раны происходит пролифера­ ция эпителиальных клеток, и слой эпителия растет под коркой в направлении от краев раны к центру. Существенную роль в заживлении играет сжатие раны, умень­ шающее площадь заживаемой поверхности. Многие фибробласты в таких ранах приобретают свойства миофибробластов (под влиянием ТФР-[}). Эти клетки облада­ ют способностью сжимать трехмерную сеть, построенную из коллагеновых фиб­ рилл, уменьшая объем геля коллагена: фибробласты мигрируют внутрь сети и какимто образом укладывают фибриллы в пучки, компактизируют упаковку. Заживление регулируют в основном те же цитокины, что и в случае резаных ран.

ФИБРОЗ

Фиброз (или склероз) — стадия развития многих хронических заболеваний, про­ являющаяся избыточным накоплением межклеточного матрикса в области по­ врежденной ткани, испытывающей хроническое действие повреждающего агента. Фиброзные изменения могут происходить в разных органах (фиброз почек, пече­ ни, легких, сердца, костного мозга, кожи) и, понятно, характеризуются органной специфичностью, однако в их молекулярной основе есть много общего.

Фиброз обычно представляет собой финальную стадию развития разных хро­ нических болезней того или иного органа: накоплению межклеточного матрикса предшествует достаточно длительная воспалительная фаза развития болезни (на­ пример, гепатит, гломерулонефрит), обычно связанная с хроническим действием повреждающего фактора (этанол при циррозе печени, вдыхание пыли при фиб­ розе легких, гипергликемия при диабетической нефропатии и др.). Именно этой ранней фазой определяется этиологическая и патогенетическая специфика разви­ тия болезни, завершающейся фиброзом. Например, нефросклероз может быть следствием (осложнением) гломерулонефрита, гипертензии, сахарного диабета.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.