Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
573
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

4 1 8

Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

Диабетическая нефропатия развивается только у трети больных сахарным диабетом I типа. Это указывает на то, что кроме гиперглюкоземии имеют значе­ ние и другие факторы, связанные с индивидуальными генетическими особеннос­ тями.

Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия через 10 лет после манифестации диабета обнаруживается у половины больных, а через 15 лет — у 80 %, и часто ассоциирована с нефропатией. Частые и продолжительные перио­ ды гипергликемии, определяемые по содержанию гликированного гемоглобина в крови, являются главным фактором риска развития ретинопатии. В возрастной группе 20-70 лет сахарный диабет занимает первое место среди причин слепоты. При этом на долю диабетической ретинопатии приходится 70 % случаев, далее следуют катаракта и другие диабетические повреждения глаза.

Диабетическая ретинопатия на ранних стадиях проявляется микроаневриз­ мами сосудов, точечными кровоизлияниями в сетчатку, расширением сосудов сетчатки, отеком (непролиферативная фаза), затем происходит новообразова­ ние сосудов в сетчатке и стекловидном теле (пролиферативная фаза). С течени­ ем времени эти изменения становятся все более выраженными. Причиной сле­ поты являются кровоизлияния из вновь образованных сосудов в сетчатку или в стекловидное тело и отслойка сетчатки.

Гликозилированные гемоглобины. В крови человека содержится ряд гликозилированных гемоглобинов. Обычно определяют HbAlc, который содержится в наибольшей концентрации: в норме около 5 % от всего гемоглобина, при диабете концентрация увеличивается в 2-3 раза. HbAlc определяют не только для диагно­ стики, но и для контроля эффективности компенсации гликемии при инсулинотерапии. Это возможно потому, что концентрация гликозилированного гемоглоби­ на пропорциональна усредненной концентрации глюкозы в крови за последние несколько недель.

С-пептид. Инсулин и С-пептид секретируются ^-клетками в эквимолярных коли­ чествах. В печени задерживается около 60 % инсулина, поступающего с кровью во­ ротной вены из поджелудочной железы, поэтому отношение концентраций С-пептид/инсулин в воротной вене и периферическом кровообращении при базаль­ ных условиях равно примерно 3 /1 (или больше), поскольку из периферической крови инсулин удаляется с большей скоростью, чем С-пептид. С-пептид удаляется из организма в основном через почки. Суточная экскреция С-пептида составляет око­ ло 45 мкг и пропорциональна суточной продукции инсулина. Таким образом, по ве­ личине суточной экскреции С-пептида можно судить о функциональном состоянии (3-клеток.

Лечение сахарного диабета

Основные традиционные методы лечения ИЗСД — это диетотерапия, инсулинотерапия, а также специфические методы лечения осложнений.

К диете при лечении диабета предъявляются строгие требования: 4-5-кратный прием пищи в течение суток, исключить легкоусвояемые («быстрые») углеводы, полностью исключить употребление сахара, пива, спиртных напитков, ,сиропов, соков, сладких вин, пирожных, печенья, бананов, винограда и подобных им про­

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

419

дуктов. Иногда соблюдение диеты можно использовать как единственный метод лечения. Однако гораздо чаще приходится прибегать и к другим методам, преж­ де всего к инсулинотерапии. И нсулинотерапия остается основным методом лечения. Она имеет целью поддержание нормогликемии, или, по-другому, ком­ пенсацию нарушений складирования энергоносителей, в основном гликогена и жиров.

Инсулин вводят с интервалами, которые определяются числом приемов пищи и ее составом, а также чувствительностью пациента к биологическому действию инсулина. Обычно требуются одна или две инъекции в день; три или больше инъ­ екций в день лучше защищают от развития поздних осложнений. Однако меди­ цинский контроль гликемии никогда не достигает той точности, которая обеспе­ чивается нормальными панкреатическими островками: риск декомпенсации и кетоацидоза остается, и поздние осложнения тоже развиваются. Лечение продолжается всю жизнь. Известны случаи, когда больные при таком лечении до­ живали до 100 лет. Ho все же в среднем продолжительность жизни больных диабе­ том примерно на V 3 меньше средней продолжительности жизни в популяции: это обусловлено главным образом осложнениями диабета.

Перспективные методы лечения

Как уже отмечено, инсулинотерапией не удается достигнуть той степени точнос­ ти регуляции гликемии, которая обеспечивается нормальными панкреатическими островками, Слишком часто случаются эпизоды гипергликемии, а отсюда —глики­ рование белков и поздние осложнения сахарного диабета. Гипергликемия в тече­ ние нескольких дней уже вызывает изменения в капиллярах. Первоначальные из­ менения могут быть обратимыми, но повторяющиеся эпизоды гипергликемии приводят к необратимым повреждениям. Поэтому остаются актуальными поиски новых методов лечения диабета.

Трансплантация генетически реконструированных клеток

Продолжаются попытки лечения ИЗСД трансплантацией донорской поджелудоч­ ной железы, панкреатических островков, ^-клеток. Ho трансплантация часто не удается (отторжение трансплантата), а если удается, то затем требуется постоян­ ное применение иммунодепрессантов.

Перспективным направлением поиска новых средств лечения диабета являет­ ся создание методами генной инженерии клеток, не вызывающих иммунного от­ вета. Исходным материалом для таких конструкций могут быть собственные клет­ ки пациента.

Клетка, пригодная для трансплантации, должна обладать рядом специфичес­ ких свойств:

1) содержать глюкозоизмерительный аппарат, т. е. ГЛЮТ-2 и глюкокиназу;

2)содержать эффективный механизм экспрессии проинсулина и образования инсулина;

3)иметь механизм регуляции секреции инсулина в ответ на изменения концен­ трации глюкозы.

420

Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

Неизвестны клетки с таким набором свойств, кроме Р-клеток. Однако существу­ ющий арсенал методов генной инженерии допускает возможность создания подоб­ ных клеток. В частности, ведутся работы по модификации гепатоцитов в инсулинпродуцирующие клетки.

Стимуляция регенерации панкреатических островков как возможный метод лечения диабета

В поджелудочной железе человека содержится IO4-IO6панкреатических островков, или примерно 1,5 % объема железы. Около 75 % клеток островков приходится на Р-клетки, синтезирующие инсулин. Примерно 20 % составляют А-клетки, синтези­ рующие глюкагон.

Островки при эмбриогенезе развиваются из эндодермальных клеток, находя­ щихся в эпителиальном слое протоков поджелудочной железы. В раннем периоде жизни количество р-клеток определяется балансом между репликацией существу­ ющих клеток и появлением (в результате дифференцировки) новых клеток — с одной стороны, и апоптозом — с другой: потери, вызванные апоптозом, компен­ сируются новой популяцией клеток.

Гистологическими методами уже давно установлено, что у молодых пациен­ тов с ИЗСД происходит регенерация островков, содержащих преимущественно Р-клетки, наряду с продолжающимся аутоиммунным разрушением Р-клеток. Об­ щее количество р-клеток, а следовательно, и клинические проявления диабета за­ висят от баланса между деструктивным аутоиммунным процессом — с одной сто­ роны, и способностью поджелудочной железы увеличивать массу Р-клеток — с другой.

У взрослых пролиферативная активность островков весьма ограничена, и все же их количество может увеличиваться, причем как путем пролиферации уже су­ ществующих р-клеток, так и путем дифференцировки из клеток протоков. Иссле­ дования молекулярных механизмов пролиферации и дифференцировки р-клеток и их регуляции могут послужить основой для разработки методов лечения ИЗСД.

От диагностики и лечения к предсказанию и предупреждению ИЗСД

ИЗСД рассматривается как многофакторное заболевание, обусловленное и наслед­ ственной предрасположенностью, и влияниями среды обитания. В западных стра­ нах примерно один из 300 индивидов случайной выборки заболевает ИЗСД, а сре­ ди родственников первой степени родства больных ИЗСД заболевает один из 20 индивидов. В целом, по примерным оценкам, заболеваемость на 80 % определяет­ ся генотипом и на 20 % — факторами среды.

Напомним, что в геноме человека имеется единственный ген инсулина. Тем не менее ИЗСД является полигенной болезнью; найдены десятки генных локусов и множество аллельных вариантов этих локусов, определяющих предрасположен­ ность.

В частности, известна форма диабета I типа — диабет юных, начинающийся в зрелом возрасте, — связанная с мутациями гена глюкокиназы р-клеток и синтезом менее активного фермента:

Глава

15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 2 1

нормальная глюкокиназа, V

= 93 ед/мг;

 

мутация Глу256 -+ Лиз, V

= 0,2 ед/мг;

 

мутация Сер131 -+ Про, VMSKC = 46 ед/мг.

 

Поскольку глюкокиназа служит основным элементом глюкозосенсорной систе­ мы, то при сниженной активности глюкокиназы нарушается нормальное соотно­ шение между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина: секреция инсулина меньше, чем требуется при данной концентрации глюкозы. Это значит, что будет гиперглюкоземия.

В наибольшей мере восприимчивость к ИЗСД зависит от генов главного комп­ лекса гистосовместимости (см. гл. 20).

Метод полимеразной цепной реакции позволяет быстро и точно определять наличие того или иного аллеля в геноме и проводить массовые исследования рас­ пределения аллелей среди индивидов популяции. Обнаружилось, что у больных ИЗСД встречаемость аллелей ГКГ класса II существенно отличается от встречае­ мости тех же аллелей у здоровых людей. Некоторые аллели часто встречаются у больных; очевидно, они определяют предрасположенность к болезни. И наоборот, есть аллели, которые почти не встречаются у больных ИЗСД; их рассматривают как снижающие предрасположенность, протективные аллели.

Эти исследования создают основу для разработки методов предсказания и пре­ дупреждения ИЗСД. В настоящее время больной ИЗСД попадает в поле зрения врача при появлении клинических признаков, т. е. после того, как в течение не­ скольких лет до этого в результате аутоиммунного процесса уже погибло около 80 % (3-клеток. Если проводить обследование всех новорожденных на генетичес­ кую предрасположенность к ИЗСД, то детей с неблагоприятным генотипом мож­ но взять под наблюдение и принимать предупредительные меры при угрозе нача­ ла аутоиммунного процесса. Возможно также применять методы генетической консультации для предупреждения рождения детей, предрасположенных к заболе­ ванию ИЗСД.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.