Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
573
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 0 9

Инсулин -

©

Глюкоза

©

тл

 

 

■--- Инсулин

Глюкагон ■

©

Глюкозо-6-Ф

■“Х ”" Глюкагон

 

©

 

Инсулин

 

 

 

Глюкагон ^

 

 

 

 

 

 

Фруктозо-6-Ф

©

Инсулин

 

 

 

 

 

 

Фруктозо-1,6-

■0 —

Глюкагон

Фруктозо-2,6-

дифосфат

 

 

И

 

 

дифосфат

 

 

 

 

 

 

 

it

Инсулин

 

©

Фосфоенол

© /

Глюкагон

 

пируват

/ /

 

Инсулин-----

 

А ©

Глюкагон •

 

 

 

Пируват

Оксалоацетат

 

 

( ^ Митохондрии^)

Ацетил-КоА

Инсулин _ Глюкагон — Q*

Жирные кислоты

Рис. 15.9. Действие инсулина и глюкагона на метаболизм глюкозы и жиров в печени:

(+) — активация, ( - ) — ингибирование

симые от инсулина клетки обеспечиваются глюкозой за счет ее синтеза из амино­ кислот и глицерина.

Следует отметить, что состояние обмена основных энергоносителей зависит и от многих других гормонов. В частности, соматотропин (гормон роста) стимулиру­ ет поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки, но в отличие от инсулина не подавляет, а активирует глюконеогенез в печени. Кроме того, соматотропин сти­ мулирует секрецию инсулина и глюкагона, в то время как другой гормон — соматостатин — ингибирует ее. Андрогены и тироксин увеличивают скорость синтеза бел­ ков и скорость окисления глюкозы. По-видимому, основная функция перечисленных гормонов — регуляция анаболических процессов, связанных с ростом и морфогене­ зом, а их влияние на энергетический обмен углеводов, жиров и аминокислот являет­ ся вторичным.

ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ ГОЛОДАНИИ

Голодание может быть неполным (недоедание) и полным. Главные патологические проявления неполного голодания связаны с белковой недостаточностью.

4 1 0 Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

В этом разделе рассмотрены биохимические изменения при полном голодании, которое можно считать экстремальным нарушением ритма питания.

Полное голодание, кроме ситуаций, возникающих при катастрофах и стихий­ ных бедствиях, нередко связано с болезнями пищеварительного тракта и невоз­ можностью потребления пищи, а также с психическими заболеваниями, когда больные отказываются от еды. Кроме того, полным голоданием лечат некоторые болезни.

В изменениях обмена веществ при полном голодании можно выделить три фазы.

Первая фаза следует за постабсорбтивным периодом и продолжается пример­ но сутки. За эго время исчерпываются запасы гликогена; концентрация инсулина в крови снижается в 10-15 раз по сравнению с периодом пищеварения, а концент­ рации глюкагона и кортизола увеличиваются. В результате изменения гормональ­ ного статуса и действия внутриклеточных механизмов регуляции нарастает ско­ рость мобилизации жиров и скорость глюконеогенеза из аминокислот и глицери­ на. Тем не менее концентрация глюкозы в крови уменьшается до нижних пределов нормы (близка к 60 м г/дл) и на этом уровне поддерживается и в последующие периоды голодания (за счет глюконеогенеза).

Вторая фаза длится около одной недели. Мобилизация жиров продолжается, концентрация жирных кислот в крови увеличивается примерно вдвое по сравне­ нию с постабсорбтивным состоянием (рис. 15.10). Увеличивается образование кетоновых тел в печени и их концентрация в крови. В результате становится за­ метной скорость реакции неферментативного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты с образованием ацетона:

СН3-С О -С Н 2-СООН -*• CH -C O -C H 1 + CO2.

Ацетон не используется в организме и выводится главным образом с выдыхае­ мым воздухом и через кожу: уже на третий-четвертый день ощущается запах аце­ тона изо рта и от кожи голодающего человека. В этой фазе энергетические потреб­ ности мышц и большинства других органов удовлетворяются за счет жирных кис­ лот и кетоновых тел. Поскольку концентрация инсулина в крови при голодании

Дни голодания

Рис. 15.10. Изменения концентрации энергоносителей в крови при голодании

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 1 1

очень низка, глюкоза в мышечные клетки не проникает. Потребителями глюкозы в этих условиях становятся только инсулинонезависимые клетки, и прежде всего клетки мозга. Однако и в мозге в этом периоде часть энергетических потребнос­ тей обеспечивается кетоновыми телами. Глюконеогенез продолжается за счет рас­ пада тканевых белков. Интенсивность обмена веществ в целом снижена: через неделю голодания потребление кислорода уменьшается примерно на 40 %.

Третья фаза продолжается несколько недель. Скорость распада белков стаби­ лизируется на уровне примерно 20 г в сутки; при распаде такого количества бел­ ков образуется и выводится около 5 г мочевины в сутки (при обычном питании — 20-25 г). Азотистый баланс во все фазы голодания отрицательный, поскольку по­ ступление азота равно нулю. Соответственно снижению скорости распада белков уменьшается и скорость глюконеогенеза. В этой фазе и для мозга основным источ­ ником энергии становятся кетоновые тела. Если в этой фазе ввести аланин или другие гликогенные аминокислоты, немедленно повышается концентрация глюко­ зы в крови и снижается концентрация кетоновых тел.

При продолжении голодания нарастает атрофия тканей: через несколько не­ дель (обычно от 4 до 8) масса сердечной мышцы и мозга уменьшается на 3-4 %, скелетных мышц — на ]/ 3, печени — вдвое. В теле человека массой 70 кг имеет­ ся около 15 кг белков; после израсходования от ' / до 1 всех белков наступает гибель.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет является следствием нарушения инсулиновой регуляции функ­ ций ряда клеток организма. Нарушение регуляции может быть связано со сниже­ нием образования инсулина (диабет I типа, инсулинзависимый диабет, ИЗСД) или с повреждением механизмов трансдукции инсулинового сигнала, причем концен­ трация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной (диабет 2 типа, инсулинонезависимый диабет, ИНСД). Характерным признаком сахарно­ го диабета как I, так и 2 типа является гиперглюкоземия, как после приема пищи, так и натощак, а также глюкозурия. Тяжелыми клиническими проявлениями явля­ ются острые осложнения диабета — коматозные состояния, связанные с ацидозом и нарушением водно-солевого обмена. Поздние осложнения диабета — микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия и др.) и макроангиопатии часто приводят к ранней инвалидизации больных. Сахарный диабет — распространенная болезнь, занимает третье место среди причин смертности после сердечно-сосудистых забо­ леваний и рака. В мире около 100 млн человек страдает сахарным диабетом, и это число увеличивается: каждые 10-15 лет число больных диабетом во всех странах мира удваивается. Наибольшему риску заболевания подвержено население разви­ вающихся стран и группы малообеспеченных лиц в индустриально развитых стра­ нах.

Диабет 2 типа начинается в зрелом возрасте, обычно после 40 лет, развивается постепенно, симптомы выражены умеренно, острые осложнения бывают редко. Диабет I типа начинается обычно в юношеском возрасте, иногда в детстве, иногда у взрослых. Он является следствием аутоиммунного разрушения (i-клеток в остро­ вках поджелудочной железы. В результате дефицита инсулина нарушается склади­

4 1 2

Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

рование энергоносителей

и проявляется клиническая картина ИЗСД. Диабет

I типа протекает гораздо более тяжело, чем диабет 2 типа. При недостаточном врачебном контроле нередки острые осложнения. Распространенность диабета I типа почти в 10 раз меньше, чем диабета 2 типа.

Сахарный диабет в силу его высокой распространенности, ранней инвалидизации и уменьшения продолжительности жизни больных является одной из важ­ нейших медико-социальных проблем.

Изучение механизмов инсулиновой регуляции, этиологии и патогенеза сахар­ ного диабета, поиски новых методов лечения проводятся в мире очень широко и интенсивно, а в последнее время главной задачей исследований становится пере­ ход от диагностики диабета к его предсказанию и от лечения к предупреждению.

Основные проявления сахарного диабета

Снижение синтеза и депонирования гликогена и жиров. При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением сек­ реции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В норме инсулин не только стимулирует процессы, харак­ терные для абсорбтивного периода, но и отменяет действия глюкагона. В отсут­ ствие инсулина действия глюкагона не отменяются. В результате ослаблена стиму­ ляция процессов складирования и усилена стимуляция мобилизации запасов, уси­ лена настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния. При этом продукты пе­ реваривания, а также их метаболиты, вместо того, чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза, или синтеза и распада жиров и т. п.

Гиперглюкоземия. Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т. е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже и натощак. Характерна также глюкозурия: в норме концентрация глюкозы в моче 10­ 20 мг/дл; при диабете она увеличивается в десятки раз. В норме за сут ки с мочой выводится меньше 0,5 г глюкозы; при диабете может выводиться больше 100 г. Именно глюкозурия послужила основанием для названия болезни — diabetes mellitus (от лат. diabetes— прохожу через, melte— мед). Название возникло в те вре­ мена, когда врачи, анализируя мочу, пробовали ее на вкус.

Отметим основные причины гиперглюкоземии.

I.Глюкоза не используется (или используется в ограниченных количествах) для работы мышц и для запасания в форме гликогена в мышцах и в форме жиров —в жировой ткани, так как:

а) потребление глюкозы мышцами и жировой тканью ограничено, посколь­ ку в отсутствие инсулина ГЛК)Т-4 не экспонирован на поверхности миоци-

тов и адипоцитов; б) при низкой концентрации инсулина и высокой — глюкагона гликоген-

синтетаза находится в фосфорилированной неактивной форме; в) в печени в этих условиях глюкоза не используется и для синтеза жиров:

ферменты гликолиза и пируватдегидрогеназа находятся в неактивной

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 1 3

форме и, следовательно, заторможено превращение глюкозы в ацетилKoA, необходимый для синтеза жирных кислот.

2.Путь глюконеогенеза при низкой концентрации инсулина и высокой — глюкагона активирован и возможен синтез глюкозы из аминокислот и гли­ церина.

Гиперлипопротеинемия. Инсулин стимулирует синтез и секрецию липопротеинлипазы в адипоцитах. Липопротеинлипаза прикрепляется в капиллярах жи­ ровой ткани и гидролизует жиры хиломикронов и ЛОНП; жирные кислоты транс­ портируются в адипоциты (см. рис. 10.20). Понятно, что в отсутствие инсулина этот механизм не работает; к тому же и глюкоза, необходимая для синтеза триацилглицеринов как предшественник глицерофосфата, в адипоциты не проникает. Поэтому при сахарном диабете повышена концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП).

Кетонемия. При сахарном диабете имеется относительный избыток глюка­ гона, который активирует цАМФ-зависимую липазу адипоцитов. Поэтому повы­ шена концентрация свободных жирных кислот в крови. Ж ирные кислоты погло­ щаются печенью, часть их превращается в гепатоцитах в триацилглицерины, ко­ торые в составе ЛОНП секретируются в кровь. Другая часть жирных кислот вступает в путь (3-окисления в митохондриях печени, и образующийся ацетилKoA используется для синтеза кетоновых тел. Кетонемия — характерный и опас­ ный (см. ниже) симптом сахарного диабета.

Азотемия и азотурия. При недостаточности инсулина снижается синтез бел­ ков и, соответственно, увеличивается катаболизм аминокислот. В связи с этим у больных повышена концентрация мочевины в крови и увеличено ее выведение с мочой.

Полиурия и полидипсия. Концентрационная способность почек ограничена, поэтому для выведения больших количеств глюкозы, кетоновых тел и мочевины при диабете требуется выделение больших количеств воды. Больные выделяют мочи в 2-3 раза больше, чем в норме (полиурия). Соответственно, и потребление воды у них увеличивается (полидипсия). При тяжелых формах диабета может на­ ступить обезвоживание организма: в результате выделения больших количеств мочи уменьшается объем крови; в нее поступает вода из межклеточной жидкости; межклеточная жидкость становится гиперосмоляльной и «высасывает» воду из клеток, развиваются внешние признаки дегидратации — сухие слизистые оболоч­ ки, дряблая и морщинистая кожа, запавшие глаза. Кровяное давление при этом падает, и поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом.

Коматозные состояния (острые осложнения) при диабете. Коматозные со­ стояния при сахарном диабете могут быть разного патогенеза. Различают три ос­ новные формы:

1)кетоацидотическая кома, с абсолютной инсулиновой недостаточностью;

2)гиперосмолярная кома, с умеренной недостаточностью инсулина;

3)лактатацидотическая кома, с выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно­ сосудистым шоком.

Эти состояния могут развиваться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.). Кроме

414 Часть 111. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

того, при инсулинотерапии сахарного диабета может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина.

Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы инсулин в крови не определяется. Гипергликемия отмечается всегда, 20-30 ммоль/л, а иногда и более. Ацидоз при диабетической коме является след­ ствием накопления кетоновых тел, а также лактата и пирувата.

Напомним, что концентрация кетоновых тел в крови в норме меньше 2 мг/дл, при голодании — до 30 мг/дл. При диабете кетонемия часто бывает 100 мг/дл, а может достигать и 400 мг/дл. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты: от больных исходит запах ацетона, который ощущается даже на расстоянии.

Кетоновые тела, являясь кислотами, снижают буферную емкость крови, а при высоких концентрациях снижают и pH крови — возникает ацидоз. В норме pH крови равна 7,4 ± 0,04. При содержании кетоновых тел 100 м г/дл и больше значе­ ние pH крови может быть близко к 7,0. Ацидоз такой степени резко нарушает фун­ кции мозга, вплоть до потери сознания.

Развивается дегидратация, дефицит воды может быть до 10 % от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25-30 %, в результате снижается кровяное давление. Кислородное и энергетическое голодание миокар­ да, уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности. Mo- 1ут быть повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты парен­ химатозных органов, инсульт, периферические тромбозы.

Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может развиться за несколько часов. Появляются тошнота, рвота, черты лица заостряются, глаза западают, нарастает безучастность к окружающему, затор­ моженность, переходящая в глубокую кому (полностью выключенное сознание, отсутствие рефлексов, атония мышц и др.).

Диабетическая кома требует немедленного лечения, которое включает следу­ ющие мероприятия: :

1)ликвидация инсулиновой недостаточности путем введения инсулина в до­ зах, обеспечивающих постепенное снижение концентрации глюкозы в кро­ ви до уровня, близкого к нормальному;

2)регидратация организма путем введения жидкости;

3)восстановление нормального солевого состава и pH жидкостей организма путем введения соответствующих солевых растворов;

4)восстановление запасов гликогена в организме.

Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2-3 дней при непрерыв­ но продолжающемся лечении, причем лечение в первые несколько часов имеет решающее значение для спасения жизни больного.

До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Ho и теперь кома наблюдается не­ редко. В частности, первое проявление болезни в 15-30 % случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабетической комы остается высокой — от I до 30 %. Ho основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 1 5

Биохимия поздних осложнений сахарного диабета. Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Наиболее частые осложнения — диабетическая не­ фропатия и диабетическая ретинопатия. Осложнения развиваются медленно, в течение многих лет. Их основной причиной является гиперглюкоземия. Об этом свидетельствует то, что вероятность появления осложнений и скорость их разви­ тия тем выше, чем больше средняя (например, среднегодовая) гиперглюкоземия у больного.

Гликирование белков. Один из основных механизмов повреждения тканей при диабете — гликирование (гликозилирование) белков, неферментативная ре­ акция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Apr, N-концевая аминокислота):

HC— О + H7N — Белок

 

H C = N — Белок

Н ,С — NH— Бел

I

2

 

I

2

I

HCOH

 

 

HCOH

 

I

 

 

 

C = O

I

 

 

I

 

I

HOCH

 

 

HOCH

HOCH

I

 

г

I

—*

I

HCOH

 

 

HCOH

HCOH

I

 

 

I

 

I

HCOH

 

 

HCOH

HCOH

I

 

 

I

 

I

H2COH

 

 

H2COH

H2COH

альдимин

 

 

кетоамин

(фруктозамин-белок)

Вначале образуется нестабильная альдиминовая группировка (альдимин), ко­ торая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений, в частно­ сти кетоамин: это так называемые «ранние продукты гликозилирования». Понят­ но, что при этом функции белка могут быть нарушены в результате изменения за­ ряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. Глюкозилирование — медленная реакция, в тканях здоровых людей обнаружива­ ются лишь небольшие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция существенно ускоряется. Н апример, у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов — HbAlc — в течение 2-3 недель увеличивается в 2-3 раза. Степень гликозилирова­ ния разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше моди­ фицированных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков — перестройки структуры, окислительные пре­ вращения, в результате которых образуются разнообразные «поздние продукты гликозилирования» (ППГ), часто коричневого цвета, флюоресцирующие, и неко­ торые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью допол­ нительно повреждать белки, в том числе образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительнотканных образований, межклеточного матрикса, базальных мемб­ ран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточ­ ной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках

4 1 6 Часть 111. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливается с возрастом и у здоровых лю­ дей, а при сахарном диабете накопление сильно ускоряется.

ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пепти- дов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, и особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недоста­ точности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связано с тем, что элиминация ППГ-пептидов происходит с участием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксималь­ ных канальцев и катаболизируются в лизосомах этих клеток.

В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приво­ дит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений, сход­ ных с теми, которые бывают при сахарном диабете.

ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают прони­ цаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндо­ телиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитоки­ нов (рецепторным путем), подавляют образование NO и, соответственно, ингиби­ руют расширение сосудов. ППГ усиливают окисление ЛНП: в норме гликолизировано 1,3-2 % лизиновых остатков ЛНП, а у больных диабетом в 2-3 раза больше. Модифицированные ЛНП могут повреждать стенку артерий и ини­ циировать развитие атеросклеротической бляшки (см. гл. 10).

Диабетические макроангиопатии. Поражения крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей обычно имеют форму атеросклероза, одна­ ко развиваются в гораздо более раннем возрасте, чем у лиц, не страдающих диа­ бетом. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при диабете примерно втрое больше, чем при других формах сердечно-сосудистых заболеваний.

Возможен и другой механизм повреждения артериальной стенки при сахарном диабете — гликирование белков, в частности коллагена и эластина, в среднем и наружном слоях. Механические свойства упорядоченных сетевых структур, пост­ роенных из коллагена и эластина, имеют решающее значение для функциониро­ вания артерий и точно подогнаны к гемодинамическим условиям в кровотоке каж­ дого участка артериального русла. Коллаген и эластин — очень медленно обмени­ вающиеся белки, и поэтому велика вероятность накопления в них повреждений, связанных с гликозилированием. После инкубации в течение нескольких дней от­ резков артерий в растворе глюкозы в них обнаруживаются ППГ-белки, в том чис­ ле коллаген и эластин, снижается прочность и растяжимость артериальной стенки.

Недавно обнаружен Г1ПГ, обозначенный как NFC-I (его строение пока неизве­ стно). NFC-I с высокой активностью образует поперечные сшивки между молеку­ лами коллагена. В аорте больных сахарным диабетом количество поперечных сши­ вок, образованных NFC-I, увеличивается с возрастом и достигает величин до одной сшивки на одну молекулу коллагена, т. е. практически все молекулы коллагена

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 1 7

соединены друг с другом ковалентными связями. Это, конечно, может существен­ но изменить физические свойства сосуда.

Микроангиопатии. Диабетическая нефропатия — одна из форм микроангиопатии и наиболее частая причина инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом.

Основной характеристикой диабетической нефропатии на завершающих ста­ диях является гломерулосклероз и нефросклероз, приводящие к хронической почечной недостаточности и к гибели больных от уремии. Клинические призна­ ки нефропатии появляются через 10-15 лет после манифестации диабета, и еще в течение нескольких лет болезнь развивается до финальных состояний с появ­ лением симптомов уремии.

Альбуминурия. В норме с мочой выводится за сутки в среднем 8 мг альбумина. Состояние, когда суточное выведение альбумина достигает 30-300 мг, называют микроальбуминурией; при этом концентрация альбумина в моче равна 20-200 мг/л. При ИЗСД микроальбуминурия редко бывает в период 5-10 лет после постановки диагноза диабета, а появившись — непрерывно увеличивается, на 15-40 % в год. Микроальбуминурия — следствие нарушения структуры и проницаемости капилля­ ров почечных клубочков: она является предвестником диабетической нефропатии, которая развивается через 6-12 лет после начала микроальбуминурии.

Гломерулосклероз. Накопление белков межклеточного матрикса и измене­ ние их состава в гломерулярной, тубулярной и интерстициальной областях поч­ ки, утолщение базальной мембраны клубочков, гипертроф ия мезангиальных клеток — основные патоморфологические изменения при диабетической нефро­ патии. При усиленном образовании межклеточного матрикса происходит прогрес­ сивное утолщение стенки сосудов, снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушение проницаемости базальной мембраны (и как следствие — альбумину­ рия). В конечном счете происходит полное закрытие сосудов и образование рубца на месте клубочка — гломерулосклероз. Сходные изменения происходят и в тубу­ лярной области — тубулоинтерстициальный фиброз. Эти процессы характеризу­ ют финальные стадии развития нефропатии.

Указанные изменения рассматриваются как результат нарушения репаративных процессов, направленных на устранение повреждений матрикса, вызванных гипергликемией и другими факторами, действующими при сахарном диабете.

Важнейшая роль в репаративных процессах, а также и в развитии фиброза (склероза) принадлежит ТФР-р. Этот цитокин стимулирует синтез и подавляет деградацию белков межклеточного матрикса — коллагена, фибронектина, ламинина, гликозамингликанов. ТФР-(3 стимулирует также экспрессию интегринов, регулирующих образование макроструктур межклеточного матрикса и связей между матриксом и клетками (см. гл. 18). Таким образом ТФР-(3 обеспечивает на­ копление межклеточного матрикса, необходимое при пролиферации и мигра­ ции клеток, для образования тканей и специализированных многоклеточных структур как в норме, так и при патологии, в том числе при репарации повреж­ дений тканей. При хроническом действии повреждающих факторов происходит гиперпродукция ТФР-(3, и процесс заканчивается избыточным накоплением меж­ клеточного вещества, т. е. фиброзом.

1 4 - 4 9 6

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.