Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
561
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

405

стероиды в той или иной мере обладают смешанным действием. В частности, кор­ тизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl. В этом отношении он в сотни раз менее активен, чем альдостерон, однако, учитывая его более высокую концентрацию в крови (на два порядка), можно думать, что корти­ зол при гиперкортицизме вносит заметный вклад в развитие гипертонии.

При лечении гиперкортицизма применяют вещества, ингибирующие синтез кортизола. Одним из таких веществ является хлодитан — производное дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ). Токсичность ДДТ для животных обусловлена тем, что он нарушает обмен стероидов.

ИНСУЛИН И ГЛЮКАГОН

История открытия и изучения инсулина тесно переплетается с поисками причин, механизмов развития и способов лечения сахарного диабета — одного из самых распространенных и тяжелых заболеваний человека. В конце XIX в. было установ­ лено, что у животных после удаления поджелудочной железы появляются гиперг­ люкоземия, глюкозурия и другие симптомы диабета. В 1900 г. Л. В. Соболев обна­ ружил, что после перевязки протоков поджелудочной железы железистая ткань ат­ рофируется, а панкреатические островки сохраняются. Диабет при этом не возникает. Эти результаты, наряду с известным фактом изменения островков у боль­ ных диабетом, позволили Соболеву сделать заключение, что панкреатические ост­ ровки необходимы для регуляции углеводного обмена. Канадские исследователи Бантинг и Бест в 1922 г. впервые успешно применили очищенные препараты инсу­ лина для лечения диабета. В 50-е годы была установлена структура инсулина.

Синтез и секреция инсулина

Ген инсулина в геноме человека представлен единственной копией. Инсулин об­ разуется в (3-клетках панкреатических островков. Превращение проинсулина в инсулин (см. рис. 4.19) происходит в пластинчатом комплексе и секреторных гра­ нулах. Таким образом, в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Глюкоза стимулирует сек­ рецию инсулина. На рис. 15.6 показаны изменения концентрации инсулина в кро­ ви человека после приема пищи. Одновременно со стимуляцией (3-клеток к сек­ реции инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из а-клеток пан­ креатических островков. Глюкагон в крови в постабсорбтивном состоянии содержится в очень небольшой концентрации — около 150 пг/мл; в постабсорб­ тивном периоде концентрация еще ниже — примерно 70 пг/м л.

Время полураспада инсулина в крови 3-10 мин, С-пептида — около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задерживается до 40 % инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем, наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.), реабсорбируется и разру­ шается в клетках проксимальных канальцев.

Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы [3-клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и

Рис. 15.6. Изменение концентраций в крови глюкозы, инсулина и глюкагона после приема пищи. 1 Ед инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина

4 0 6

Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

секрецией инсулина. П отребление глюкозы (3-клетками происходит при участии ГЛЮТ-2 (основной переносчик глюкозы в (3-клетках человека). Эта стадия не является лимитиру­ ющей: концентрация глюкозы в клетке быст­ ро уравнивается с концентрацией в крови. В (3-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6- фосфат глюкокиназой (как и в глюкозосинтези­ рующих органах — печени, почках), имеющей высокую KM для глюкозы — 12 мМ. Вследствие этого скорость ф осф орилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концент­ рации в крови. Кроме того, глюкокиназа в (3-клетках — лимитирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа, вероятно, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы (3-клеток. Мутации глюкокиназы при­ водят к развитию одной из форм сахарного диа­ бета — диабет I типа у взрослых (см. ниже).

Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюко­ зой синтеза и секреции инсулина. Это указыва­ ет на то, что непосредственные сигналы, регу­ лирующие синтез и секрецию инсулина, обра­ зуются в результате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвестна. Ряд данных указывает на участие в регуляции секреции ин-

сУлина не только ™ о л и з а , но и митохондриальных процессов. В частности, существенное значение могут иметь анаплеротические реакции: пируват -» оксалоацетат, глутамат -> а-кетоглутарат и др. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а

следовательно, и его мощность. Стимулированная глюкозой секреция инсулина уси­ ливается некоторыми аминокислотами (особенно аргинином и лизином), кетоно­ выми телами и жирными кислотами. Таким образом, в стимуляции секреции участву­ ет не только глюкоза, но все основные энергоносители. Иначе говоря, секреция инсулина пропорциональна калорийности потребляемой пищи.

Популяция (3-клеток в островках неоднородна. В частности, есть клетки с раз­ личной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

Синтез и секреция глюкагона

Глюкагон — небольшой белок, содержит 29 аминокислотных остатков. Проглюкагон (160 аминокислотных остатков) синтезируется а-клетками панкреатических

Глава 15. Регуляция обмена углеводов, жиров и аминокислот

4 0 7

островков в поджелудочной железе, а также специализированными нейроэндок­ ринными клетками кишечника (L-клетки) и некоторыми клетками ЦНС. В резуль­ тате процессинга проглюкагона образуется ряд пептидов, неодинаковых в подже­ лудочной железе и в клетках кишечника. Основным источником глюкагона крови являются а-клетки панкреатических островков. Глюкоза и инсулин подавляют сек­ рецию глюкагона, а аминокислоты, особенно аланин, стимулируют. Глюкагон из крови активно поглощается печенью и почками; время полужизни глюкагона в крови составляет только 3-5 мин.

Общие мишени инсулина и глюкагона

Главным органом-мишенью для глюкагона служит печень, где он стимулирует рас­ пад гликогена и глюконеогенез: рецептор глюкагона вместе с соответствующими G-белками активирует аденилатциклазу, а цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы.

Первичным сигналом для смены абсорбтивного и постабсорбтивного режимов являются изменение концентрации глюкозы в крови и вызванные этим реципрокные изменения концентраций инсулина и глюкагона. Регуляцию метаболизма ин­ сулином и глюкагоном невозможно рассматривать по отдельности. В крови посто­ янно присутствуют оба гормона, однако изменяются их относительные концент­ рации. Действие каждого из них часто направлено на одни и те же конкретные мишени. Например, глюкагон через цАМФ-зависимые протеинкиназы одновре­ менно ингибирует гликогенсинтетазу и активирует гликогенфосфорилазу в пече­ ни (см. рис. 9.26), а инсулин через свой рецептор одновременно активирует глико­ генсинтетазу и ингибирует гликогенфосфорилазу (рис. 15.7).

Гф-ОН неактивная

ПфГР-1-ОН Кф-Р

неактивная активная'

Гликоген

рр9056-киназа------

Td -P

/Кф-ОН активная

ПфГР-1-Р

неактивная

Глюкоза

активная

Гс-Р

 

ч

 

 

'^неактивная

 

\

V

Глюкоза

Гс-ОН . активная

Гликоген

Рис. 15.7. Регуляция синтеза гликогена инсулином:

ррЭОЭб-киназа — одна из протеинкиназ, активируемых рецептором инсулина; Г1ФГр-1 — протеинфосфатаза гранул гликогена; КФ — киназа гликогенфосфорилазы; ГФ — гликогенфосфорилаза; ГС — гликогенсинтетаза. В рамке — процессы, которые при стимуляции клетки инсулином прекращаются вследствие дефосфорилирования киназы гликогенфосфорилазы

4 0 8 Часть III. Гормональная регуляция обмена веществ и функций

Глюкагон в жировых клетках через аденилатциклазную систему активирует цАМФ-зависимую липазу и тем самым включает процесс мобилизации жиров (см. рис. 10.8). Инсулин, наоборот, выключает мобилизацию (рис. 15.8). В результате каскада реакций, инициируемых рецептором инсулина, фосфорилируется (и акти­

 

 

 

вируется) протеинкиназа В, которая фос-

ПК-В-ОН

 

 

форилирует (и тоже активирует) фосфо-

Инсулин--------» |

фдэ-О Н

 

диэстеразу цАМФ. Концентрация цАМФ

 

снижается, а в таких условиях липаза на­

 

 

 

ПК-В-Р--------» |

цАМФ

ходится в нефосфорилированном неак­

тивном состоянии. И еще пример: инсу­

 

 

 

 

ФДЭ-Р--------

лин не уменьшает базальную скорость

 

 

АМФ

глюконеогенеза, а только стимулирован­

 

 

ную глюкагоном. На рис. 15.9 показаны

Рис. 15.8. Выключение мобилизации

некоторые другие мишени метаболичес­

жиров инсулином:

 

ких путей глюкозы в печени, общие для

ПКВ — протеинкиназа В; Ф ДЭ —

фосфодиэс-

инсулина и глюкагона. Кроме того, инсу­

тераза цАМФ

 

лин снижает секрецию и самого глюкаго­

 

 

 

на.

Глюкоза проникает в гепатоциты (как и в р-клетки) путем облегченной диффу­ зии при участии ГЛЮТ-2, независимого от инсулина и имеющего высокую Км. В гепатоцитах глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV), которая тоже имеет высокую KM (12 мМ) и не ингибируется продуктом реакции (в отличие от других гексокиназ). Далее глюкозо-6-фосфат может использоваться по двум направлениям — синтез гликогена и синтез жиров. При синтезе гликогена глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, кото­ рый непосредственно включается в гликоген. Синтез жиров гораздо сложнее: он включает гликолиз (для образования глицерина и пирувата), окислительное декарбоксилирование пирувата, пентозофосфатный путь, синтез жирных кислот и син­ тез жиров. В печени необратимые реакции этих путей стимулируются инсулином и подавляются глюкагоном. Необратимые реакции глюконеогенеза, наоборот, по­ давляются инсулином и стимулируются глюкагоном.

При пищеварении существенная часть ацетил-КоА превращается в малонилKoA и далее в жирные кислоты и жиры. Малонил-КоА, концентрация которого в этих условиях значительна, ингибирует транспорт жирных кислот в митохондрии и, следовательно, их окисления и образования кетоновых тел не происходит (см. рис. 10.22). Мобилизация депонированных жиров в этих условиях заторможена высокой концентрацией инсулина. Все органы в качестве источника энергии ис­ пользуют главным образом глюкозу, а также жиры липопротеинов.

В постабсорбтивном состоянии при высокой концентрации глюкагона ингиби­ рован синтез малонил-КоА. Концентрация малонил-КоА снижается, становится возможным транспорт жирных кислот в митохондрии и их (i-окисление. В резуль­ тате уменьшения концентрации инсулина и увеличения концентрации глюкаго­ на усиливаются мобилизация депонированных жиров и снабжение печени жир­ ными кислотами. Ацетил-КоА в печени в этих условиях превращается в кетоновые тела. Основными источниками энергии для инсулинзависимых органов в этих ус­ ловиях служат жирные кислоты и кетоновые тела. Клетки мозга и другие незави-

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.